Эквамер 10 мг+10 мг+20 мг капсулы 30 шт

Показания

Эквамер® показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется применением амлодипина, лизиноприла и розувастатина в тех же дозах, что и в препарате Эквамер®, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона), когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия, когда диета или другая липидснижающая терапия (например, ЛПНП-аферез) недостаточно эффективна;

• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона).

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный и гиполипидемический препарат. В состав препарата Эквамер® входят три действующих вещества - амлодипин, лизиноприл и розувастатин. Механизм действия препарата Эквамер® основан на фармакологических свойствах действующих веществ.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;

• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови, может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение концентрации ангиотензина II ведет к прямому уменьшению секреции альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к физическим нагрузкам у пациентов с ХСН. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия - через 1 ч после приема внутрь. Максимальный гипотензивный эффект определяется через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженного повышения АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Розувастатин

Селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенную концентрацию холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина (Хс) и триглицеридов (ТГ) и повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект появляется в течение первой недели после начала терапии розувастатином и через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

ДозаКоличество пациентовХс-ЛПНПОбщий ХсХс-ЛПВППлацебо13-7-5310 мг17-52-361420 мг17-55-40840 мг18-63-4610ДозаКоличество пациентовТГХс-
неЛПВПАпо ВАпо А-IПлацебо13-3-7-3010 мг17-10-48-42420 мг17-23-51-46540 мг18-28-60-540

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

ДозаКоличество пациентовТГХс-ЛПНПОбщий ХсПлацебо2615110 мг23-37-45-4020 мг27-37-31-3440 мг25-43-43-40ДозаКоличество пациентовХс-ЛПВПХс-
неЛПВПХс-
ЛПОНПТГ-
ЛПОНППлацебо26-322610 мг238-49-48-3920 мг2722-43-49-4040 мг2517-51-56-48

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией тип IIа и IIb по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне применения розувастатина в дозе 10 мг концентрация Хc-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляло 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 мг/дл до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозах от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в отношении концентрации Хс-ЛПВП (см. раздел "Особые указания").

Лекарственное взаимодействие

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием БМКК, в т.ч. амлодипина, у пациентов, получающих дантролен в/в, и подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

Данные о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эквамер® и индукторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Эквамер®.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

Глюкокортикоиды

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Другие взаимодействия с амлодипином

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно, усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа1-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и многократном применении в дозе 10 мг не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискиркен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Алискирен

Не рекомендуется применение ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами: возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (за исключением пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела), которым эта комбинация противопоказана (см. выше подраздел "Противопоказанные комбинации лекарственных средств" и раздел "Особые указания").

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, ХСН или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия в плазме крови и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушение функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Эквамер®.

Функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения препарата Эквамер®.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR увеличивает риск развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином увеличивает риск развития ангионевротического отека

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-IV (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин: при их совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-IV.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, БМКК, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

Наиболее часто при применении ингибиторов АПФ сообщалось о случаях нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, головокружение и тяжелую артериальную гипотензию) у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

При одновременном применении с препаратами, содержащими ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Розувастатин

Влияние других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 4 и разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. раздел "Противопоказания"). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеаз ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC(0-24) и Сmax розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеаз ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и таблицу 4).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови, а также увеличению AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении их в качестве монотерапии (см. раздел "Особые указания").

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 4). Нельзя исключить увеличение риска возникновения нежелательных реакций из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды

Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Фузидовая кислота

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Изоферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2А6 и CYP3А4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 4)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 4. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Режим сопутствующей терапииРежим приема розувастатинаИзменение AUC розувастатинаЦиклоспорин 75-200 мг 2 раза/сут, 6 мес10 мг 1 раз/сут, 10 днейУвеличение в 7.1 разаРегорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 дней5 мг однократная дозаУвеличение в 3.8 разаАтазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 дней10 мг однократноУвеличение в 3.1 разаСимепревир 152 мг 1 раз/сут, 7 дней10 мг однократноУвеличение в 2.8 разаВелпатасвир 100 мг 1 раз/сут10 мг однократная дозаУвеличение в 2.7 разаОмбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 разсут/дасабувир 400 мг 2 раза/сут, 14 дней5 мг однократная дозаУвеличение в 2.6 разаГразопревир 400 мг/элбасвир 50 мг 1 раз/сут, 11 дней10 мг однократная дозаУвеличение в 2.3 разаГлекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз/сут, 7 дней5 мг 1 раз/сут, 7 днейУвеличение в 2.2 разаЛопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 дней20 мг 1 раз/сут, 7 днейУвеличение в 2.1 разаКлопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч20 мг однократноУвеличение в 2 разаГемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней80 мг однократноУвеличение в 1.9 разаЭлтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 дней10 мг однократноУвеличение в 1.6 разаДарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 дней10 мг 1 раз/сут, 7 днейУвеличение в 1.5 разаТипранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 дней10 мг однократноУвеличение в 1.4 разаДронедарон 400 мг 2 раза/сутНет данныхУвеличение в 1.4 разаИтраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 дней10 мг или 80 мг однократноУвеличение в 1.4 разаЭзетимиб 10 мг 1 раз/сут, 14 дней10 мг 1 раз/сут, 14 днейУвеличение в 1.2 разаФосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 дней10 мг однократноБез измененийАлеглитазар 0.3 мг, 7 дней40 мг, 7 днейБез измененийСилимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 дней10 мг однократноБез измененийФенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 дней10 мг, 7 днейБез измененийРифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 дней20 мг однократноБез измененийКетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 дней80 мг однократноБез измененийФлуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 дней80 мг однократноБез измененийЭритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней80 мг однократноСнижение на 28%Байкалин 50 мг 3 раза/сут, 14 дней20 мг однократноСнижение на 47%

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют. Нельзя исключить аналогичный эффект при одновременном применении розувастатина и гормонозаместительной терапии. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные препараты

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Капсулы твердые желатиновые, фиолетового цвета, размер №1; содержимое капсул - 2 круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета (содержат лизиноприл и амлодипин) и 1 круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета (содержит розувастатин).

1 капс.
амлодипина безилат 13.88 мг,
 что соответствует содержанию амлодипина 10 мг
лизиноприла дигидрат 21.76 мг,
 что соответствует содержанию лизиноприла 20 мг
розувастатин кальция 10.4 мг,
 что соответствует содержанию розувастатина 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 12; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101; лактозы моногидрат; карбоксиметилкрахмал натрия; магния гидроксид; магния стеарат; Опадрай II желтый* (содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-3350, тальк, краситель железа оксид желтый); твердая желатиновая капсула (содержит: краситель азорубин, индигокармин, титана диоксид, желатин).

Режим дозирования

Препарат Эквамер® следует принимать внутрь по 1 капсуле 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи.

Начальная доза - 1 капсула, содержащая 5 мг амлодипина, 10 мг лизиноприла и 10 мг розувастатина 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза - 1 капсула, содержащая 10 мг амлодипина, 20 мг лизиноприла и 20 мг розувастатина 1 раз/сут. До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестериновую диету и продолжать ее во время лечения.

Дозы

Как правило, комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии.

Эквамер® применяют в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, которые уже получают амлодипин, лизиноприл и розувастатин в тех же дозах, что и в данном препарате, и у которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы составляют:

Титрованные оптимальные поддерживающие дозыПрепарат Эквамер®амлодипин - 5 мг, лизиноприл - 10 мг и розувастатин - 10 мгкапсулы в дозировке 5 мг + 10 мг + 10 мгамлодипин - 5 мг, лизиноприл - 10 мг и розувастатин - 20 мгкапсулы в дозировке 5 мг + 10 мг + 20 мгамлодипин - 10 мг, лизиноприл - 20 мг и розувастатин - 10 мгкапсулы в дозировке 10 мг + 20 мг + 10 мгамлодипин - 10 мг, лизиноприл - 20 мг и розувастатин - 20 мгкапсулы в дозировке 10 мг + 20 мг + 20 мг

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 капсула/сут. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

В случае если необходима коррекция дозы препарата, титрование доз следует проводить, применяя отдельно амлодипин, лизиноприл и розувастатин.

Пропуск приема препарата. Если пациент забыл принять капсулу препарата Эквамер®, следует дождаться следующего приема и принять капсулу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный прием препарата.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью во время терапии препаратом Эквамер® следует контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек препарат следует отменить. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов. Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени противопоказано во всех дозах (см.раздел "Противопоказания").

Препарат Эквамер® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см.раздел "Противопоказания").

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет препарат Эквамер® следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях не получено данных об изменении профиля эффективности или безопасности амлодипина, лизиноприла или розувастатина в зависимости от возраста.

Расовая принадлежность. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным расам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина в плазме крови среди пациентов монголоидной расы (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Эквамер® данной группе пациентов. При назначении розувастатина в дозе 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы должна составлять 5 мг.

Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Для пациентов-носителей генотипов c.521CC и c.421AA рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг/сут (см. раздел "Фармакокинетика").

Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, c OATP1B1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Передозировка

Данные о передозировке препарата Эквамер® отсутствуют.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать в себя артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, восполнение ОЦК - в/в введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, контроль показателей мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка искусственного водителя ритма. Возможно проведение гемодиализа.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатина нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;

• повышенная чувствительность к розувастатину;

• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных компонентов препарата;

• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. при применении ингибиторов АПФ;

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

• шок (включая кардиогенный);

• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала;

• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);

• гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;

• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

• заболевание печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, а также любое повышение активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

• миопатия;

• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

• одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела);

• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;

• одновременное применение циклоспорина;

• беременность;

• период грудного вскармливания;

• применение у женщин, не пользующихся адекватными методами контрацепции;

• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

С осторожностью

Аортальный стеноз; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); ИБС; коронарная недостаточность; ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после острого инфаркта миокарда); стенокардия Принцметала; СССУ (выраженная тахикардия или брадикардия); тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); миелосупрессия; сахарный диабет; прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и заменителей соли на основе калия; гиперкалиемия; гипонатриемия; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин); азотемия; первичный альдостеронизм; диета с ограничением поваренной соли; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея); пожилой возраст; печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; злоупотребление алкоголем; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (пациенты негроидной и монголоидной расы); одновременный прием фибратов; заболевания печени в анамнезе; сепсис; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки; гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью; одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4; одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС).

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения для детей

Противопоказан

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью.

Ограничения для пожилых пациентов

Применяется с осторожностью

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Ограничения при нарушениях функции печени

Применяется с осторожностью

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение препарата Эквамер® противопоказано при беременности.

Адекватных строго контролируемых клинических исследований по изучению действия препарата Эквамер® при беременности не проводилось.

Женщины детородного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии прием препарата следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, назначить альтернативное лечение.

Не следует начинать терапию препаратом Эквамер® при беременности. При планировании беременности необходимо перейти на альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена, поэтому применение его при беременности возможно, только если польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ во II-III триместрах беременности может привести к смерти плода и новорожденного. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за новорожденными и грудными детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, с целью своевременного выявления значительного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно возникновение маловодия, гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и аномалий развития почек у ребенка. Лизиноприл может проникать через гематоплацентарный барьер.

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина во время беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Эквамер® противопоказано в период грудного вскармливания.

Амлодипин

Амлодипин проникает в грудное молоко (был обнаружен у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых принимали амлодипин).

Лизиноприл

Данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко отсутствуют.

Розувастатин

Неизвестно, проникает ли розувастатин в грудное молоко. Применение розувастатина противопоказано в период грудного вскармливания

Фертильность

Адекватных строго контролируемых клинических исследований по изучению действия препарата Эквамер® на фертильность не проводилось.

Ограничения при беременности

Противопоказан

Ограничения при кормлении грудью

Противопоказан

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин).

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) противопоказано.

Ограничения при нарушениях функции почек

Применяется с осторожностью