Тагриссо 80 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 30 шт

• адъювантная терапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов после полной резекции опухоли в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21);
• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/ч, кажущийся V_d 918 л и T_1/2 примерно 44 ч. Значения AUC и C_max увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба 1 раз/сут каждый день приводит к приблизительно 3-кратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медиана T_max осимертиниба в плазме составляет 6 (3-24) ч, а у некоторых пациентов C_max достигались в течение первых 24 ч. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо составляет 70% (90% доверительный интервал (ДИ) 67-73). Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ: 5-19), а C_max понижается на 7% (90% ДИ: 19-6)). У здоровых добровольцев повышение рН желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь осимертиниба с белками плазмы по данным исследований in vitro составляет 94.7%. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и гепатоцитами крысы и человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана T_max составляет 24 (4-72) и 24 (6-72) ч, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Среднее геометрическое экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы, соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1.5% и 1.9% дозы, соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение

После однократного приема препарата внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1.2% в виде неизмененного вещества), а 14.2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0.8% почками и 1.2% - через кишечник.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях не ингибирует гликопротеин P (P-gp), OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 и MATE2K.

Влияние осимертиниба на P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP)

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом P-gp и BCRP, но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n=1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_ss) и возрастом пациентов (диапазон: 25-91 год), полом (65% женщины), этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам), линией терапии и курением (n=34 активные курильщики, n=419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существенным ковариатой; изменение AUC_ss осимертиниба ожидается в пределах 20% в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_ss при медиане массы тела 61 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от <43 кг до >89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11.8% до 9.6%, а метаболита AZ7550 от 12.8% до 8.1%, соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что концентрация альбумина в сыворотке крови являлась существенным ковариатой; изменение AUC_ss осимертиниба ожидается в пределах 30% в диапазоне концентрации альбумина от 29 до 46 г/л, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_ss при медиане исходной концентрации альбумина 39 г/л. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела и исходной концентрации альбумина в сыворотке крови не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью. В клиническом исследовании у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью, n=7) и средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью, n=5) не было отмечено увеличения экспозиции после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=10). По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность АСТ или АЛТ превышала ВГН более чем в 2.5 раза, а также пациенты, у которых активность АСТ или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1.5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность АСТ превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1.5 ВГН при любом значении активности АСТ), 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1.5 до 3 ВГН при любом значении активности АСТ) и 1216 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и значение активности АСТ не превышают ВГН) была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 до <30 мл/мин; n=7) после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг было отмечено увеличение AUC и C_max в 1.85 и 1.19 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин; n=8). Кроме того, по данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от 60 до <90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до <60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 до <30 мл/мин) и 502 пациента с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Пациенты с КК не более 10 мл/мин в клинические исследования не включались.

Механизм действия

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации T790M, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) 6 - 54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC₅₀ 480 нмоль - 1.9 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP и P-gp.

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг 2 раза/сут (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а C_max понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг/сут в течение 21 суток). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) с препаратом Тагриссо противопоказано. На основании данных физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования коррекция дозы препарата Тагриссо не требуется при одновременном применении с умеренными и слабыми индукторами CYP3A.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белка-транспортера BCRP. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для выявления симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции (см. раздел "Фармакокинетика").

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с фексофенадином (субстрат прегнан-Х-рецептора (PXR) и P-gp) повышало AUC и C_max фексофенадина на 56% и 76% после однократного приема препарата, и на 27% и 25% в равновесном состоянии, соответственно. Пациенты, принимающие сопутствующие препараты с узким терапевтическим диапазоном, распределение которых зависит от P-gp (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления симптомов изменения переносимости в результате возросшей экспозиции сопутствующих препаратов на фоне применения препарата Тагриссо (см. раздел "Фармакокинетика").

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарата Тагриссо следует подтвердить статус мутации в гене EGFR с помощью валидированного теста:

• делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в образцах ткани опухоли в случае адъювантной терапии и в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае терапии первой линии);
• мутация Т790М (в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Дозы

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг 1 раз/сут. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Продолжительность терапии

В случае адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 3 года. Терапия длительностью более 3 лет не была изучена. При наступлении рецидива заболевания или развитии неприемлемой токсичности прием препарата следует прекратить.

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого лечение продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 ч.

Коррекция дозы препарата

В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг 1 раз/сут.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Тагриссо в случае нежелательных реакций

¹ Степень тяжести нежелательных явлений указана согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака (NCI) версии 4.0.

Особые группы пациентов

Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности и статуса курения (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

По результатам клинических исследований, пациентам с нарушением функции печени легкой (класс A по Чайлд-Пью) и средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Аналогично, по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность АСТ превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1.5 ВГН при любом значении активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1.5 до 3 ВГН при любом значении активности АСТ) коррекция дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек

На основании результатов клинических исследований и по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тагриссо у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки.

Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Не следует использовать другие жидкости. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию.

Суспензию препарата Тагриссо также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и растворенные остатки следует ввести в течение 30 минут от момента погружения таблеток в воду.

Симптомы: в клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных нежелательных явлений, связанных с ингибированием EGFR (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг.

Лечение: специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку препарата Тагриссо следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

• повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе;
• нарушение функции печени тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет (данные отсутствуют);
• прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан;
• совместное применение мощных индукторов СУР3А (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин)

С осторожностью: интерстициальное заболевание легких; удлинение интервала QT_c; совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Противопоказано применение в детском и подростковом возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 6 недель после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин.

Беременность

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба при беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у детенышей, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.

Противопоказано применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии, включая пациентов на гемодиализе. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тагриссо у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Определение статуса мутации в гене EGFR

Для назначения препарата Тагриссо в качестве адъювантной терапии НМРЛ после полной резекции опухоли, необходимо подтвердить наличие мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21). Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли (биоптата или операционного материала), с помощью валидированного теста в клинической лаборатории.

При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста в клинической лаборатории. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в гене EGFR.

Выявление у пациента мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21 - в случае терапии первой линии, или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR) в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких

Интерстициальная болезнь легких или сходные НР (например, пневмонит) отмечены у 3.7% пациентов и привели к летальному исходу у 0.3% (n=5) из 1479 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10.9% у японцев, 1.6% у других пациентов азиатской популяции и 2.5% у пациентов неазиатского происхождения. Медиана продолжительности лечения до развития интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций составила 2.8 месяцев.

Следует незамедлительно оценивать состояние всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо.

Мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона

Сообщения о случаях мультиформной эритемы и случаях синдрома Стивенса-Джонсона в связи с приемом препарата Тагриссо регистрировались нечасто и редко, соответственно. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах мультиформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона. При появлении возможных признаков и симптомов мультиформной эритемы необходимо проводить пристальное медицинское наблюдение за пациентом и рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Тагриссо. При появлении возможных признаков и симптомов синдрома Стивенса-Джонсона необходимо немедленно приостановить или отменить терапию препаратом Тагриссо.

Удлинение интервала QT_c

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT_c, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QT_c выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QT_c менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QT_c была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата (см. Таблицу 1). Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу "пируэт", полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50% было отмечено у 3.2% пациентов (40/1233), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. В плацебо-контролируемом исследовании ADAURA у 1.6% (5/312) пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 1.5% (5/331) пациентов в группе плацебо было отмечено снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50%.

Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии. Пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в т.ч. ФВЛЖ.

Кератит

Кератит был отмечен у 0.7% (n=10) из 1479 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу (см. раздел "Режим дозирования", Таблица 1).

Апластическая анемия

Были получены редкие сообщения о развитии апластической анемии, в некоторых случаях - с летальным исходом, в связи с терапией препаратом Тагриссо. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии, включающих такие симптомы как продолжающаяся лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность, но не ограничивающихся ими. При появлении возможных признаков и симптомов апластической анемии необходимо проводить пристальное медицинское наблюдение за пациентом и рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Тагриссо. При подтвержденном диагнозе апластической анемии необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Тагриссо не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Обзор профиля безопасности

Информация о профиле безопасности препарата Тагриссо отражает опыт его применения у 1479 пациентов c НМРЛ с мутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг/сут в 3 рандомизированных исследованиях III фазы (адъювантная терапия в исследовании ADAURA, 1-я линия терапии в исследовании FLAURA, 2-я линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях II фазы, проводимых в одной группе (2-я или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы (1-я или последующие линии терапии в исследовании AURA 1).

Большинство нежелательных реакций (НР) были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми НР были диарея (47%), сыпь (45%), паронихия (33%), сухость кожи (32%) и стоматит (24%). НР 3 и 4 степени тяжести составили 9% и 0.1%, соответственно. У 3.2% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг/сут, потребовалось снижение дозы из-за развития НР. У 4.6% пациентов терапия была прекращена из-за развития НР.

В клинические исследования не включались пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких; интерстициальной болезни легких, вызванной применением лекарственных средств; лучевого пневмонита, требовавшего применения ГКС; а также с признаками клинически активной интерстициальной болезни легких. Пациенты с клинически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, выявленными при регистрации ЭКГ (например, значение интервала QT_c более 470 мсек) не включались в клинические исследования. На этапе отбора в исследование и затем каждые 12 недель во время участия в исследовании у пациентов оценивали ФВЛЖ.

НР были распределены по категориям частоты в Таблице 2, где было возможно, на основании частоты зарегистрированных сопоставимых нежелательных явлений по объединенным данным 1479 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, которые получали препарат Тагриссо в дозе 80 мг/сут в исследованиях ADAURA, FLAURA, AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1.

НР сгруппированы по классам систем и органов в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости НР представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты каждой НР определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от >≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA¹

¹ Объединенные данные из исследований ADAURA, FLAURA и AURA (AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, 1 дозу препарата Тагриссо в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁴ Зарегистрировано 5 явлений 5 степени тяжести по CTCAE (летальные).

⁵ Включает: изъязвление ротовой полости, стоматит.

⁶ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Мультиформная эритема была отмечена у 5 из 1479 пациентов в исследованиях ADAURA, AURA и FLAURA. Также были получены постмаркетинговые сообщения о случаях мультиформной эритемы, в т.ч. 7 сообщений в исследовании постмаркетингового наблюдения (N=3578).

¹² Расчетная частота. Верхний предел 95% ДИ для расчетного значения составляет 3/1479 (0.2%).

¹³ Один случай был отмечен в постмаркетинговом исследовании; частота была оценена по данным исследований ADAURA, FLAURA, AURA и постмаркетингового исследования (N=5057).

¹⁴ Частота удлинения интервала QT_cF >500 мсек.

¹⁵ Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании ADAURA¹

В исследовании ADAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 22.5 месяцев у пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 18.7 месяца в группе плацебо.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы 1 дозу препарата Тагриссо в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Все реакции были 3 степени тяжести. Летальных исходов не отмечено.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁵ Включает: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы.

⁶ Включает: стоматит, изъязвление полости рта.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь и эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция и паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QT_cF >500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA¹

В исследовании FLAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 16.2 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 11.5 месяцев в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы 1 дозу препарата Тагриссо в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁴ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по CTCAE (летальное) в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

⁶ Включает: изъязвление полости рта, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

⁹ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QT_cF >500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 5. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3¹

В исследовании AURA 3 медиана продолжительности исследуемой терапии составила 8.1 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 4.2 месяца в группе химиотерапии.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы 1 дозу препарата Тагриссо.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁴ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по CTCAE (летальное).

⁵ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁶ Включает: изъязвление полости рта, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь.

⁸ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксероз.

⁹ Включает: заболевания ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевания ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, паронихия.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QT_cF >500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сопоставимы по типу, тяжести и частоте.

Описание некоторых нежелательных реакций

Изменение гематологических показателей

Снижение медианы количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отмечалось вскоре после начала приема препарата Тагриссо; показатели со временем стабилизировались и оставались выше нижней границы нормальных значений. Были отмечены нежелательные явления: лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, которые, в основном, были легкой или средней степени тяжести и не приводили к приостановке терапии.

Удлинение интервала QT_c

Из 1479 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA, у 12 (0.8%) пациентов было отмечено значение интервала QT_c более 500 мсек, а у 46 (3.1%) пациентов значение интервала QT_c увеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QT_c при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QT_c, в исследованиях FLAURA, AURA и ADAURA не отмечено (см. раздел "Особые указания").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA 3 (N=1479), 43% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и 12% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет, чаще наблюдались НР, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (14% и 8%, соответственно). Типы НР в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3 степени тяжести и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (11% по сравнению с 8%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов.

• C34 - Злокачественное новообразование бронхов и легкого

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой  на одной стороне.

1 таб.
осимертиниба мезилат* 47.7 мг,
   что соответствует содержанию осимертиниба 40 мг

маннитол - 147 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 37.5 мг, гипролоза низкозамещенная - 12.5 мг, натрия стеарилфумарат - 5 мг; оболочка таблетки**×: поливиниловый спирт - 5 мг, титана диоксид - 2.98 мг, макрогол 3350 - 2.53 мг, тальк - 1.85 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.113 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.028 мг, краситель железа оксид черный (Е172) - 0.008 мг.

10 шт. - блистеры алюминиевые перфорированные (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

* 1.192 мг осимертиниба мезилата соответствует 1 мг осимертиниба.
** Компоненты могут добавляться в виде готовой смеси для формирования оболочки (Опадрай II бежевый).
× Для таблеток 40 мг целевое количество соответствует приблизительно 5% (м/м) от массы ядра таблетки.