Итраконазол-АКОС в Кемерово

противогрибковое средство Фармакодинамика: Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами: - дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); - дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. dubliniensis, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp. Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу. Фармакокинетика: Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация (Css) итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения (Т1/2) обычно составляет 16-28 часов при однократном приеме и 34-42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени. Абсорбция Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Cssmax неизмененного итраконазола в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность (F) итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная F итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды. Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Ж-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Всасывание итраконазола остается неизменным при приеме препарата в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина. Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме такой же дозы в виде раствора для приема внутрь. Распределение Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения (Vd) > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости. Метаболизм Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола. Экскреция Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы. Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения. Особые категории пациентов: Нарушение функции печени. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя Cmax в плазме была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний T1/2 при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Нарушение функции почек. Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина (Кк) составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC 0-8ч). После однократного внутривенного введения препарата конечный T1/2 итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как Кк 50-79 мл/мин), средним (Кк 20 - 49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (Кк < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена. Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на T1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола. Дети. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, растворе для приема внутрь и растворе для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме 1 или 2 раза в день. При приеме итраконазола в одной и той же суточной дозе 2 раза в день по сравнению с приемом 1 раз в день Cmax и Cmin были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при приеме итраконазола 1 раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями Vd препарата, Cmax и конечного Т1/2. Установленный клиренс итраконазола и его Vd зависят от массы тела пациентов.

Каждая капсула содержит итраконазола пеллеты (22%) - 0,460 г. Состав пеллет: действующее вещество: итраконазол - 0,100 г; вспомогательные вещества: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза Е-5) -0,1472 г, бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1:2:1] (эудрагит Е-100) - 0,0046 г, сахароза (сахар) - 0,2070 г. Состав оболочки капсул: корпус: желатин, титана диоксид (Е 171), азорубин (кармуазин) Е 122; крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин - F D&C Blue 2 (Е 132). Описание: твердые желатиновые капсулы № 0 непрозрачные розового цвета с крышечкой синего цвета. Содержимое капсул - сферические микрогранулы (пеллеты) от белого до кремового цвета.

Показания: - Поражения кожи и слизистых оболочек: вульвовагинальный кандидоз; дерматомикозы; отрубевидный лишай; кандидоз слизистой оболочки полости рта; грибковый кератит. - Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами. - Системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз; криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы Итраконазол-АКОС должен назначаться только в случаях, если препараты 1 -й линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны; гистоплазмоз; споротрихоз; паракокцидиоидомикоз; бластомикоз; прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы. Противопоказания: - Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам; - Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как: - левацетилметадол, метадон; - дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин; - телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени; - тикагрелор; - галофантрин; - астемизол, мизоластин, терфенадин; - алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан; - иринотекан; - луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам; - бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин; - ивабрадин, ранолазин; - эплеренон; - цизаприд, домперидон; - ловастатин, симвастатин, аторвастатин; - фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени; - колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек. - Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций (см. раздел «Особые указания»). - Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. - Детский возраст до 3 лет. - Беременность и грудное вскармливание. С осторожностью При циррозе печени; тяжелых нарушениях функции печени и почек; гиперчувствительности к азолам; у пожилых пациентов; у детей. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Итраконазол не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода. В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол обладает репродуктивной токсичностью. Данных об использовании итраконазола в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение итраконазола причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов. Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения. Период грудного вскармливания С грудным молоком выводится очень небольшое количество итраконазола. При назначении итраконазола женщинам, кормящим грудью, необходимо взвешивать предполагаемое соотношение пользы и рисков. В случае сомнений женщина должна отказаться от кормления грудью. Способ применения и дозы: Для оптимальной абсорбции препарата Итраконазол-АКОС необходимо принимать его сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком. Показание Доза Продолжительность лечения Вульвовагинальный кандидоз 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки 1 день или 3 дня Отрубевидный лишай 200 мг 1 раз в сутки 7 дней Дерматомикозы гладкой кожи 200 мг 1 раз в сутки или 100 мг 1 раз в сутки 7 дней или 15 дней Поражения высококератинизиро- 200 мг 2 раза в сутки или 7 дней или ванных областей кожного покрова, таких как кисти рук и стопы 100 мг 1 раз в сутки 30 дней Кандидоз слизистой оболочки полости рта 100 мг 1 раз в сутки 15 дней Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы. Грибковый кератит 200 мг 1 раз в сутки 21 день Длительность лечения может быть скорректирована в зависимости от улучшения клинической картины Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными и плесневыми грибами Онихомикозы - пульс-терапия Дозы и продолжительность лечения Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капсулы Итраконазола-АКОС 2 раза в сутки (по 200 мг 2 раза в сутки) в течение 1 недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели. Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей. Локализация онихомикозов 1-я нед. 2-я 3-я 4-я нед. нед. нед. 5-я нед. 6-я 7-я 8-я нед. нед. нед. 9-я нед. Поражение ногтевых пластинок пальцев стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок пальцев кистей 1-й курс Недели, свободные от приема Итра-коназола-АКОС 2-й курс Недели, свободные от приема Итраконазола-АКОС 3-й курс Поражение ногтевых пластинок кистей 1-й курс Недели, свободные от приема Итра-коназола-АКОС 2-й курс Онихомикозы - непрерывное лечение Доза Продолжительность лечения Поражение ногтевых пластинок стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей По 200 мг в сутки 3 месяца Выведение препарата Итраконазол-АКОС из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций. Системные микозы Показание Доза Средняя продолжительность лечения* Замечания Аспергиллез 200 мг 1 раз в сутки 2-5 месяцев Увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания Кандидоз 100-200 мг 1 раз в сутки от 3 недель до 7 месяцев Увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания Криптококкоз (кроме менингита) 200 мг 1 раз в сутки от 2-х месяцев до 1 года Криптококковый менингит 200 мг 2 раза в сутки от 2-х месяцев до 1 года Поддерживающая терапия - см. раздел «Особые указания» Гистоплазмоз от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 8 месяцев Бластомикоз от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 6 месяцев Споротрихоз 100 мг 1 раз в сутки 3 месяца Паракокцидиоидомикоз 100 мг 1 раз в сутки 6 месяцев Данные об эффективности данной дозы для лечения паракокцидиоидомикоза у больных СПИДом отсутствуют Хромомикоз 100-200 мг 1 раз в сутки 6 месяцев - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости отэффективности лечения. Особые группы пациентов Дети. Данные о применении Итраконазола для лечения детей ограничены. Применение препарата Итраконазол-АКОС для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превосходит потенциальный риск. Пожилые пациенты. Данные о применении итраконазола для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать итраконазол для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств. Нарушения функции печени. Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов. Нарушения функции почек. Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата. Побочные действия: По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна - не может быть рассчитана на основании имеющихся данных. Данные, полученные в ходе клинических исследований В ходе проведения 107 открытых и двойных слепых клинических исследований с участием 8499 пациентов, где все пациенты хотя бы один раз приняли итраконазол, была проведена оценка безопасности лечения. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей. Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: редко: лейкопения; частота неизвестна: нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность. Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль; редко: гипестезия, парестезия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко: звон в ушах. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, тошнота; нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота; редко: дисгевзия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: нечасто: сыпь, зуд, крапивница. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко: поллакиурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: нарушение менструального цикла; редко: эректильная дисфункция. Осложнения общего характера и реакции в месте введения: редко: отечный синдром. Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории «воспаления в месте инъекции», поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»). Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции. Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи. Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб. Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатамино-трансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи. Дети. Безопасность итраконазола оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых исследований, и 1 - имеющее открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше. Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений) Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения итраконазола в форме капсул после регистрации. Со стороны иммунной системы: очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции. Нарушения метаболизма: очень редко: гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень редко: тремор. Со стороны органа зрения: очень редко: нечеткое зрение, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко: стойкая или временная потеря слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко: хроническая сердечная недостаточность. Со стороны системы органов дыхания: часто: одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко: панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом). Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность. Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови. Передозировка: Симптомы, наблюдаемые при передозировке итраконазолом, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата. Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Лекарственное взаимодействие: Итраконазол - препарат с высоким потенциалом лекарственных взаимодействий. Ниже описаны различные виды лекарственных взаимодействий и связанные с ними общие рекомендации. Кроме того, представлена таблица с примерами лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с итраконазолом, организованная по группам препаратов для более простого использования. Список примеров не является всеобъемлющим, поэтому при совместном применении каких-либо препаратов с итраконазолом следует изучить инструкции по их применению на предмет информации, связанной с метаболизмом, путями лекарственных взаимодействий, потенциальными рисками и специфическими действиями в отношении совместного применения. Итраконазол метаболизируется в первую очередь за счет CYP3A4. Другие вещества, использующие данный метаболический путь или изменяющие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. При одновременном применении итраконазола с умеренными или мощными индукторами CYP3A4 может снижаться биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола, так что может быть снижена эффективность. Совместное применение с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 может повысить биодоступность итраконазола, приводя к более выраженным или длительным фармакологическим эффектам итраконазола. Всасывание итраконазола снижается у пациентов со сниженной кислотностью желудка. Препараты, снижающие кислотность желудка, нарушают всасывание итраконазола из капсул. Чтобы противостоять данному эффекту, рекомендуется принимать итраконазол в капсулах с кислотным напитком (например, недиетической колой), если принимаются препараты для снижения кислотности желудка (см. раздел «Особые указания»). Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол является ингибитором лекарственных транспортных молекул Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых CYP3A4, и транспорт препаратов Р-гликопротеином и/или BCRP, в результате чего может возрастать концентрация этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме при одновременном приеме с итраконазолом. Повышение концентраций в плазме может усиливать или пролонгировать как терапевтические, так и нежелательные эффекты этих препаратов. Для некоторых препаратов совместное применение с итраконазолом может привести к снижению концентрации препарата или его активного компонента в плазме. В результате этого эффективность препаратов может быть снижена. После отмены терапии итраконазолом концентрации в плазме снижаются ниже предела определения в течение 7-14 дней в зависимости от доз и длительности терапии. У пациентов с циррозом печени или лиц, получавших ингибиторы CYP3A4, концентрации в плазме снижаются медленнее. Это особенно важно учитывать при начале терапии препаратами, на метаболизм которых влияет итраконазол. Применимы следующие общие рекомендации, если в таблице не указано иное: • «Противопоказано» - ни при каких обстоятельствах нельзя применять препарат одновременно с итраконазолом. Это относится к следующим препаратам: о субстраты CYP3A4, у которых может возрастать концентрация в плазме с пролонгацией или усилением терапевтических и/или нежелательных эффектов до возникновения потенциально серьезных ситуаций (см. раздел «Противопоказания»). • «Не рекомендуется» - рекомендуется избегать применения препарата, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Если совместного применения нельзя избежать, рекомендуется клиническое наблюдение, дозы итраконазола и/или одновременно принимаемых препаратов следует корректировать по мере необходимости. По возможности рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам: о умеренные или мощные индукторы CYP3A4: не рекомендуется назначение за 2 недели до и в течение лечения итраконазолом; субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, повышение или снижение концентраций которых в плазме может привести к значительному риску: не рекомендуется назначение во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. • «С осторожностью» - рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении препарата с итраконазолом. При одновременном применении рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом и корректировать дозы итраконазола и/или сопутствующих препаратов по мере необходимости. Если возможно, рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам: о препараты, снижающие кислотность желудка (только для итраконазола в капсулах); о умеренные или мощные ингибиторы CYP3A4; о субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, для которых повышение или снижение концентраций в плазме может привести к клинически значимому риску. Примеры взаимодействующих препаратов представлены в таблице ниже. Препараты, перечисленные в таблице, выбраны на основе данных исследований лекарственных взаимодействий или клинических случаев, а также потенциальных лекарственных взаимодействий на основе механизма действия. Классы препаратов и препараты Ожидаемый/потенциальный эффект по отношению к уровню препарата (см. сноски) Клинические комментарии (см. примечания) Альфа-блокаторы Алфузозин Силодозин Тамсулозин Алфузозин Стах (tt), AUC (tt)a Силодозин Cmax (tt), AUC (tt)a Тамсулозин Cmax (tt), AUC (tt)a Не рекомендуется во время и 2 недели после окончания лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакцийс, связанных с алфузозином/силодозином/ тамсулозином. Анальгетики Алфентанил Бупренорфин (в/в и подъязычно) Оксикодон Суфентанил Алфентанил AUC (tt-tttt)a Бупренорфин Cmax (tt), AUC (tt)a Оксикодон Cmax (t), AUC tt Суфентанил - повышение концентрации (степень неизвестна)^ Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на анальгетикис, может потребоваться снижение дозы алфентанила/бупренорфина/оксикодона/ суфентанила. Фентанил Фентанил (в/в) AUC (tt)a Фентанил в других формах -повышение концентрации (степень неизвестна)^ Не рекомендуется во время и 2 недели после окончания лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на фентанилс. Левацетилмета-дол (левомета-дил) Левацетилметадол ^ax (tt), AUC (ttt)a Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на левацетилметадол: пролонгация интервала QT и пируэтная тахикардия. Метадон ^-метадон Qmax (t), AUC (t)a Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на метадон: потенциально угрожающее жизни угнетение дыхания, пролонгация интервала QT и пируэтная тахикардия. Противоаритмические средства Дигоксин Дигоксин Стах Т, AUC Т Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на дигоксин, может потребоваться снижение дозы дигоксинас. Дизопирамид Дизопирамид - повышение концентрации (ТТ)а,ь Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на дизопирамид: серьезные аритмии, включая пируэтную тахикардию. Дофетилид Дофетилид Стах (Т), AUC (t)a Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на дофетилид: серьезные желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию. Дронедарон Дронедарон Стах (ТТТ), AUC (ТТТТ)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на дронедарон: пролонгация интервала QT и сердечно-сосудистая смерть. Хинидин Хинидин Стах Т, AUC ТТ Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на хинидин: пролонгация интервала QT, пируэтная тахикардия, гипотензия, спутанность сознания и делирий. Антибиотики Бедаквилин Бедаквилин Стах (^), AUC (Т) в течение 2 недель, один раз в сутки бедаквилинаа Не рекомендуется в течение более чем 2 недель в любой момент лечения бедаквилином в связи с повышением риска появления нежелательных реакций на бедаквилин0. Ципрофлокса- цин Эритромицин Итраконазол Стах Т, AUC Т Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол, может потребоваться снижение дозы итраконазола. Кларитромицин Кларитромицин - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Итраконазол Стах Т, AUC Т Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или кларитромицинс, может потребоваться снижение дозы итраконазола и/или кларитромицина. Деламанид Деламанид - повышение концентра- Применять с осторожностью, наблюдать на ции (степень неизвестна)а,ь предмет появления нежелательных реакций на деламанид/триметрексат, может потребоваться Триметрексат Триметрексат - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь снижение дозы итраконазола0. Изониазид Изониазид: концентрация итрако- Не рекомендуется в течение 2 недель до и во назола (Ш)а,ь время лечения итраконазолом, может быть Рифампицин Рифампицин: AUC итраконазола Щ снижена эффективность итраконазола. Рифабутин Рифабутин - повышение концентра- Не рекомендуется в течение 2 недель до, во ции (степень неизвестна)а,ь время и в течение 2 недель после лечения Итраконазол: Стах Ц, AUC Д итраконазолом. Возможно снижение эффективности итраконазола и повышение риска появления нежелательных реакций на рифабутин0. Телитромицин У здоровых добровольцев: телитро- Противопоказан пациентам с тяжелым мицин Стах t, AUC t нарушением функции печени или почек во При тяжелом нарушении функции время и в течение 2 недель после лечения почек: телитромицин AUC (Д)а итраконазолом. Повышен риск появления При тяжелом нарушении функции нежелательных реакций на телитромицин, печени: телитромицин - повышение включая печеночную токсичность, про- концентрации (степень неизвестна)а,ь лонгацию интервала QT и пируэтную тахикардию. У других пациентов следует применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на телитромицин, может потребоваться снижение дозы телитромицина°. Антико агулянты и антитромботические средства Апиксабан Апиксабан Стах (t), AUC (t)а Не рекомендуется во время и 2 недели после Ривароксабан Ривароксабан Стах (t), AUC (ДШа лечения итраконазолом. Повышен риск Ворапаксар Ворапаксар Стах (t), AUC (t)а появления нежелательных реакций на апиксабан/ривароксабан/ворапаксар°. Кумарины (на- Кумарины (например, варфарин) - Применять с осторожностью, наблюдать на пример, варфа- повышение концентрации (степень предмет появления нежелательных реакций на рин) неизвестна)а,ь кумарины/цилостазол, может потребоваться снижение дозы кумаринов/цилостазола°. Цилостазол Цилостазол Стах (t), AUC (tt)S Дабигатран Дабигатран Стах (tt), AUC (П)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на дабигатран, может потребоваться снижение дозы дабигатранас. Тикагрелор Тикагрелор Стах (tt), AUC (Ш)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на тикагрелор, например, кровотечений. Противосудорожные средства Карбамазепин Концентрация карбамазепина ^)а,ь Концентрация итраконазола (Ц)аЬ Не рекомендуется в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Эффективность итраконазола может быть снижена в связи с повышением риска появления нежелательных реакций на карбамазепинс. Фенобарбитал Фенитоин Фенобарбитал: концентрация итраконазола (Ш)а'ь Фенитоин: AUC итраконазола Щ Не рекомендуется в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Может быть снижена эффективность итраконазола. Противодиабетические средства Репаглинид Саксаглиптин Репаглинид Стах t, AUC t Саксаглиптин Стах (tt), AUC (Ша Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на репаглинид/саксаглиптин, может потребоваться снижение дозы репаглинида/саксаглиптинас. Антигельминтные, противогрибковые и антипротозойные средства Артеметер-лю- мефантрин Хинин Артеметер Стах (tt), AUC (Ша Люмефантрин Стах (t), AUC (Па Хинин Стах ^, AUC t Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на артеметер-люмефантрин/хининс. Специфические действия описаны в инструкциях по применению. Галофантрин Галофантрин - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на галофантрин: пролонгация интервала QT и летальные аритмии. Изавуконазол Изавуконазол Стах (^), AUC (ttt)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на изавуконазол: нарушения со стороны печени, реакции гиперчувствительности и эмбриофетотоксичность. Празиквантел Празиквантел Стах (tt), AUC (|)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на празиквантел, может потребоваться снижение дозы празиквантелас. Антигистаминные средства Астемизол Астемизол Стах (t), AUC (tt)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на астемизол: пролонгация интервала QT, пируэтная тахикардия и другие желудочковые аритмии. Биластин Эбастин Рупатадин Биластин Стах (tt), AUC (t)а Эбастин Стах tt, AUC ttt Рупатадин - повышение концентрации (tttt)^ Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на биластин/эбастин, рупатадинс, может потребоваться снижение дозы биластина/эбастина, рупатадина. Мизоластин Мизоластин Стах (t), AUC (Па Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на мизоластин: пролонгация интервала QT. Терфенадин Терфенадин - повышение концентрации (степень неизвестна)13 Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на терфенадин: пролонгация интервала QT, пируэтная тахикардия и другие желудочковые аритмии. Противомигренозные средства Элетриптан Элетриптан Стах (tt), AUC (Ш)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на элетриптанс, может потребоваться снижение дозы элетриптана. Алкалоиды спорыньи (дигидро -эрготамин, эрго-метрин, эрго-тамин, метил-эргометрин) Алкалоиды спорыньи - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на алкалоиды спорыньи, таких как эрготизм. Противоопухолевые препараты Бортезомиб Брентуксимаб ведотин Бортезомиб AUC (t)а Брентуксимаб ведотин AUC ^)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на противоопухолевые препараты0, может Бусульфан Бусульфан Стах Т, AUC Т потребоваться снижение дозы Эрлотиниб Эрлотиниб Стах (ТТ), AUC (Т)а противоопухолевого препарата. Гефитиниб Гефитиниб Стах Т, AUC Т Иматиниб Иматиниб Стах (Т), AUC (Т)а Иксабепилон Иксабепилон Стах (^), AUC (Т)а Нинтеданиб Нинтеданиб Стах (Т), AUC (Т)а Панобиностат Панобиностат Стах (Т), AUC (Т)а Понатиниб Понатиниб Стах (Т), AUC (Т)а Руксолитиниб Руксолитиниб Стах (Т), AUC (Т)а Сонидегиб Сонидегиб Стах (Т), AUC (ТТ)а Вандетаниб Вандетаниб Стах ^, AUC Т Иделалисиб Иделалисиб Стах (Т), AUC (ТТ)а Применять с осторожностью, наблюдать на Итраконазол - повышение кон- предмет появления нежелательных реакций на центрации в сыворотке (степень итраконазол и/или иделалисибс, может неизвестна)а,ь потребоваться снижение дозы итраконазола и/или иделалисиба. Акситиниб Акситиниб Стах (Т), AUC (ТТ)а Не рекомендуется во время и 2 недели после Бозутиниб Бозутиниб Стах (ТТТ), AUC (ТТТ)а лечения итраконазолом. Повышен риск Кабазитаксел Кабазитаксел Стах (^), AUC (^)а появления нежелательных реакций на Кабозантиниб Кабозантиниб Стах (^), AUC (Т)а противоопухолевые препараты0. Церитиниб Церитиниб Стах (Т), AUC (ТТ)а Кобиметиниб Кобиметиниб Стах ТТ, AUC ТТТ Дополнительно: Кризотиниб Кризотиниб Стах (Т), AUC (ТТ)а Для кабазитаксела, даже если изменения Дабрафениб Дабрафениб AUC (Т)а параметров фармакокинетики не достигали Дазатиниб Дазатиниб Стах (ТТ), AUC (ТТ)а статистической значимости в исследовании Доцетаксел Доцетаксел AUC (^-ТТ)а лекарственного взаимодействия с низкими Ибрутиниб Ибрутиниб Стах (ТТТТ), AUC (ТТТТ)а дозами кетоконазола, наблюдалась высокая Лапатиниб Лапатиниб Стах (ТТ), AUC (ТТ)а вариативность результатов. Для ибрутиниба Нилотиниб Нилотиниб Стах (Т), AUC (ТТ)а специфические действия описаны в инструкции Олапариб Олапариб Стах Т, AUC ТТ по применению. Пазопаниб Пазопаниб Стах (Т), AUC (Т)а Сунитиниб Сунитиниб Стах (Т), AUC (Т)а Трабектедин Трабектедин Стах (Т), AUC (Т)а Трастузумаб Трастузумаб эмтанзин - повышение эмтанзин концентрации (степень неизвестна)а,ь Алкалоиды Алкалоиды барвинка - повышение барвинка концентрации (степень неизвестна)а,ь Регорафениб AUC регорафениба (Д по данным для Не рекомендуется во время и 2 недели после активного компонента)а лечения итраконазолом. Может быть снижена эффективность регорафениба. Иринотекан Иринотекан и его активный Противопоказан во время и в течение 2 недель метаболит - повышение концентрации (степень неизвестна)аЬ после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на иринотекан: потенциально угрожающая жизни миелосупрессия и диарея. Антипсихотики, анксиолитики и снотворные средства Алпразолам Арипипразол Бротизолам Буспирон Карипразин Галоперидол Мидазолам (в/в) Пероспирон Кветиапин Рамелтеон Рисперидон Суворексант Зопиклон Алпразолам Стах AUC ТТ Арипипразол Стах Т, AUC t Бротизолам Стах ^, AUC ТТ Буспирон Стах ТТТТ, AUC ТТТТ Карипразин (tt)ab Галоперидол Стах Т, AUC Т Мидазолам (в/в) - повышение концентрации (ТТ) b Пероспирон Стах ТТТ, AUC ТТТ Кветиапин Стах (ТТ), AUC (ТТТ)а Рамелтеон Стах (Т), AUC (Т)а Рисперидон - повышение концентрации индекс Ть Суворексант Стах (Т), AUC (ТТ)а Зопиклон Стах Т, AUC Т Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на антипсихотики, анксиолитики или снотворные0, может потребоваться снижение доз этих препаратов. Луразидон Луразидон Стах (ТТТ), AUC (ТТТ)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на луразидон: гипотензия, циркуляторный коллапс, тяжелые экстрапирамидные симптомы, судороги. Мидазолам (перорально) Мидазолам (перорально) Стах Т-ТТ, AUC тт-тттт Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на мидазолам: угнетение дыхания, остановка сердца, пролонгированная седация и кома. Пимозид Пимозид Стах (Т), AUC (ТТ)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на пимозид: аритмии сердца, возможно, связанные с пролонгацией интервала QT и пируэтной тахикардией. Сертиндол Сертиндол - повышение концентрации (степень неизвестна)аЬ Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на сер-тиндол: пролонгация интервала QT и пируэтная тахикардия. Триазолам Триазолам Стах ИТ, AUC ТТ-ТТТТ Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на триазолам: судороги, угнетения дыхания, ангиоотек, апноэ и кома. Противовирусные средства Асунапревир (с усилением) Те-нофовира дизо-проксила фума-рат (TDF) Асунапревир Стах (ТТТ), AUC (ТТТ)а Тенофовир - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Применять с осторожностью; специфические действия описаны в инструкции по применению противовирусного препарата. Боцепревир Боцепревир Стах (Т), AUC (ТТ)а Итраконазол - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или боцепревир0, может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия указаны в инструкции по применению боцепревира. Кобицистат Кобицистат - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Итраконазол - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол, может потребоваться снижение дозы итраконазола. Даклатасвир Ванипревир Даклатасвир Стах (Т), AUC (ТТ)а Ванипревир Стах (ТТТ), AUC (ТТТ)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на даклатасвир/ванипревирс, может потребоваться снижение дозы даклатасвира/ванипревира. Дарунавир (с усилением) Фосампренавир (с усилением ритонавиром) Телапревир Усиленный ритонавиром дарунавир: Стах итраконазола (ТТ), AUC (ТТ)а Усиленный ритонавиром фосампре-навир: Стах итраконазола (Т), AUC (ТТ)а Телапревир Стах итраконазола (Т), AUC (ТТ)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол, может потребоваться снижение дозы итраконазола. Элвитегравир (усиленный) Элвитегравир Стах (Т), AUC (Т)а Итраконазол - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или элвитегравир (усиленный ритонавиром)с. Может потребоваться снижение дозы итраконазола; см. инструкцию по применению элвитегравира. Эфавиренз Невирапин Эфавиренз Стах итраконазола |,AUC | Невирапин Стах итраконазола |, AUC Ц Не рекомендуется в течение 2 недель до и во время лечения итраконазолом. Эффективность итраконазола может быть снижена. Комбинация: Элбасвир/Гразо- превир Элбасвир Стах (^), AUC (|)а Гразопревир Стах (^), AUC (tt)3 Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций, связанных с совместным применением0. Специфические действия указаны в инструкции по применению элбасвира/гразопревира. Комбинация: Глекапревир/ Пибрентасвир Глекапревир Стах (tt), AUC (tt-ttt)3 Пибрентасвир Стах (^-t), AUC (~-т)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций, связанных с совместным применением11. Специфические действия указаны в инструкции по применению глекапревира/пибрентасвира. Индинавир Концентрация итраконазола tb Индинавир Стах ^, AUC t Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или индинавирс, может потребоваться снижение доз итраконазола и/или индинавира. Маравирок Маравирок Стах (tt), AUC (Ш)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакцийс. Может потребоваться снижение дозы маравирока. Комбинация: Омбитасвир/Па-ритапревир/Ри-тонавир/с Даса-бувиром или без него Итраконазол Стах (t), AUC (tt)а Омбитасвир Стах (^), AUC (t)а Паритапревир Стах (t), AUC (tt)а Ритонавир Стах (t), AUC (t)а Дасабувир Стах (t), AUC (t)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или противовирусные средствам Может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия описаны в инструкциях по применению этих препаратов. Ритонавир Итраконазол Стах (t), AUC (tt)а Ритонавир Стах (^), AUC (t)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или ритонавирс. Может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия описаны в инструкции по применению ритонавира. Саквинавир Саквинавир (без усиления) Стах tt, AUC ttt Итраконазол (с усиленным сакви-навиром) Стах (t), AUC (tt)3 Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или саквинавирс. Может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия описаны в инструкции по применению саквинавира. Симепревир Симепревир Стах (tt), AUC (Ш)а Не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Бета-блокаторы Надолол Надолол Стах tt, AUC tt Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на надололс. Может потребоваться снижение дозы надолола. Блокаторы кальциевых каналов Бепридил Бепридил - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на бепридил, таких как новая аритмия и желудочковая тахикардия по типу пируэтной. Дилтиазем Дилтиазем и итраконазол -повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или дилтиаземс, может потребоваться снижение дозы итраконазола и/или дилтиазема. Фелодипин Лерканидипин Нисолдипин Фелодипин Стах ttt, AUC ttt Лерканидипин AUC (tttt)3 Нисолдипин Стах (tttt), AUC (tttt)3 Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на дигидропиридины: гипотензия и периферический отек. Другие дигидро- пиридины Верапамил Дигидропиридины - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Верапамил - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на дигидропиридины/верапамилс, может потребоваться снижение доз дигидропиридинов/ верапамила. Различные средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы Алискирен Риоцигулат Силденафил (для лечения легочной гипертензии) Тадалафил (для лечения легочной гипертензии) Алискирен Стах ttt, AUC ttt Риоцигулат Стах (t), AUC (tt)3 Силденафил/тадалафил - повышение концентрации (степень неизвестна, но эффект может быть более выраженным, чем сообщено для урологических средств)3, ь Не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазоломс. Повышен риск появления нежелательных реакций на сердечно-сосудистый препарат. Бозентан Гуанфацин Бозентан Стах (tt), AUC (tt)3 Гуанфацин Стах (t), AUC (tt)3 Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на бозентан/гуанфацинс, может потребоваться снижение дозы бозентана/гуанфацина. Ивабрадин Ивабрадин Стах (tt), AUC (ttt)3 Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на ивабрадин, таких как фибрилляция предсердий, брадикардия, синусовая остановка сердца и блокада сердца. Ранолазин Ранолазин Стах (tt), AUC (Ц)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на ранолазин, таких как пролонгация интервала QT и почечная недостаточность. Контрацептивные средства* Диеногест Улипристал Диеногест Стах (t), AUC (Ша Улипристал Стах (tt), AUC (ttt)S Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на контрацептивные средства0; специфические действия указаны в инструкциях по применению диеногеста/улипристала. Диуретики Эплеренон Эплеренон Стах (t), AUC (Ш)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на эплеренон, таких как гиперкалиемия и гипотензия. Желудочно-кишечные средства Апрепитант Лоперамид Нетупитант Апрепитант AUC (ttt)s Лоперамид Стах tt, AUC tt Нетупитант Стах (t), AUC (Ша Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на апрепитант/лоперамид/нетупитантс, может потребоваться снижение дозы апрепитанта/ лоперамида. Специфические действия для нетупитанта представлены в инструкции. Цизаприд Цизаприд - повышение концентрации (степень неизвестна)а,ь Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на цизаприд, таких как тяжелые сердечнососудистые явления, включая пролонгацию интервала QT, серьезные желудочковые аритмии и пируэтную тахикардию. Домперидон Домперидон Стах tt, AUC tt Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на домперидон, таких как тяжелые желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть. Средства для снижения кислотности желудка Итраконазол: Стах Ц, AUC Д Применять с осторожностью препараты, снижающие кислотность желудка, например, такие нейтрализующие кислоту средства, как алюминия гидроксид или подавляющие выработку кислоты препараты, например, антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. При одновременном лечении нейтрализующими кислоту средствами, например, алюминия гидроксидом, их следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после приема капсул итраконазола (см. раздел «Особые указания»). Налоксегол Налоксегол Стах (ТТТ), AUC (ТТТТ)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на налоксегол, таких как симптомы отмены опиоидов. Saccharomyces S. boulardii - снижение колонизации Не рекомендуется во время и 2 недели после boulardii (степень неизвестна) лечения итраконазолом. Эффективность S. boulardii может быть снижена. Иммуносупрессоры Будесонид Будесонид (для ингаляций) Стах Т, Применять с осторожностью, наблюдать на AUC ТТ; будесонид (другие формы) - предмет появления нежелательных реакций на повышение концентрации (степень иммуносупрессоры, может потребоваться неизвестна)а' b снижение дозы иммуносупрессора. Циклесонид Циклесонид (для ингаляций) Стах (ТТ), AUC (ТТ)а Циклоспорин Циклоспорин (в/в) - повышение концентрации (^-Т)ь Циклоспорин (другие формы) -повышение концентрации (степень неизвестна)а' b Дексаметазон Дексаметазон Стах ^ (в/в) Т (перорально), AUC ТТ (в/в, перорально) Флутиказон Флутиказон (для ингаляций) -повышение концентрации (ТТ)Ь Флутиказон (назальная форма) -повышение концентрации (Т)а,ь Метилпреднизо - Метилпреднизолон (перорально) лон Стах Т-ТТ, AUC ТТ Метилпреднизолон (в/в) AUC ТТ Такролимус Такролимус (в/в) - повышение Темсиролимус концентрации (Т)ь Такролимус (перорально) Стах (ТТ), AUC (ТТ)а Темсиролимус (в/в) Стах (ТТ), AUC (ТТ)а Эверолимус Сиролимус (рапамицин) Эверолимус Стах (ТТ), AUC (ТТТТ)а Сиролимус Стах (ТТ), AUC (ТТТТ)а Не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазоломс. Повышен риск появления нежелательных реакций на эверолимус/сиролимус. Препараты, регулирующие уровни липидов Аторвастатин Аторвастатин Стах ^-ТТ, AUC Т-ТТ Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на ловастатин/симвастатин, таких как миопатия, рабдомиолиз и отклонения лабораторных параметров функции печени. Ломитапид Ломитапид Стах (ТТТТ), AUC (ТТТТ)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на ломитапид, таких как печеночная токсичность и тяжелая желудочно-кишечная реакция. Ловастатин Симвастатин Ловастатин Стах ТТТТ, AUC ТТТТ Симвастатин Стах ТТТТ, AUC ТТТТ Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраканазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на ловастатин/симвастатин, таких как миопатия, рабдомиолиз и отклонения лабораторных параметров функции печени. Нестероидные противовоспалительные средства Мелоксикам Мелоксикам Стах u, AUC | Применять с осторожностью, наблюдать на предмет снижения эффективности мелоксикама, может потребоваться коррекция дозы мелоксикама. Респираторные средства Салметерол Салметерол Стах (Т), AUC (ТТТТ)а Не рекомендуется во время и 2 недели после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на салметеролс. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты Ребоксетин Венлафаксин Ребоксетин Стах (^), AUC (Т)а Венлафаксин Стах (Т), AUC (Т)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на ребоксетин/венлафаксинс, может потребоваться снижение доз ребоксетина/венлафаксина. Урологические препараты Аванафил Аванафил Стах (tt), AUC (tttt)3 Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазола. Повышен риск появления нежелательных реакций на аванафил, таких как приапизм, нарушения зрения и внезапная потеря слуха. Дапоксетин Дапоксетин Стах (t), AUC (|)а Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на дапоксетин, таких как ортостатическая гипотензия и визуальные эффекты. Дарифенацин Дарифенацин Стах (ttt), AUC (ttt- Не рекомендуется во время и 2 недели после tttt )а лечения итраконазолом. Повышен риск Варденафил Варденафил Стах (tt), AUC (tttt)а появления нежелательных реакций на дарифенацин/варденафилс. Дутастерид Дутастерид - повышение концентра- Применять с осторожностью, наблюдать на ции (степень неизвестна)а,ь предмет появления нежелательных реакций на Имидафенацин Имидафенацин Стах t, AUC t урологические препаратыс, может потребо- Оксибутинин Оксибутинин - повышение кон- ваться снижение дозы урологического центрации (t)b препарата. Специфические действия по Силденафил Силденафил Стах (tt), AUC (tt-tttt)3 дутастериду указаны в инструкции по его (эректильная применению. дисфункция) Для силденафила и тадалафила см. также Тадалафил (эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы) Тадалафил Стах (t), AUC (tt)3 раздел «Особые указания». Толтеродин Толтеродин Стах (t-tt), AUC (tt)3 у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6 Уденафил Уденафил Стах (t), AUC (tt)3 Фезотеродин Фезотеродин Стах (t), AUC (tt)3 Противопоказан пациентам с нарушением функции печени или почек от средней до тяжелой степени тяжести во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на фезотеродин, таких как тяжелые антихолинергические эффекты. Применять с осторожностью у других пациентов: наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на фезотеродинс, может потребоваться снижение дозы фезотеродина. Солифенацин Солифенацин Стах (Т), AUC (ТТ)а Противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или с нарушением функции печени от средней тяжести до тяжелой степени во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на солифенацин: антихолинергические эффекты и пролонгация интервала QT. Применять с осторожностью у других пациентов, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на солифенацин0, может потребоваться снижение дозы солифенацина. Другие препараты и лекарственные средства Алитритиноин Алитритиноин Стах (Т), AUC (Т)а Применять с осторожностью, наблюдать на (перорально) предмет появления нежелательных реакций на Каберголин Каберголин Стах (ТТ), AUC (ТТ)а алитритиноин/каберголин/каннабиоиды/цина- Каннабиоиды Каннабиоиды - повышение кон- кальцет, может потребоваться снижение доз центрации, степень неизвестна, но этих препаратовс. вероятно (ТТ)а Цинакальцет Цинакальцет Стах (ТТ), AUC (ТТ)а Колхицин Колхицин Стах (Т), AUC (ТТ)а Противопоказан пациентам с нарушением функции почек или печени во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на колхицин: снижение сердечного выброса, аритмии сердца, респираторный дистресс и угнетение костного мозга. Не рекомендуется другим пациентам во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на колхицинс. Элиглустат CYP2D6 EMs: Cmax элиглустата (ТТ), Противопоказан пациентам с сильным AUC (ТТ)а метаболизмом CYP2D6 EMs, получающим Более выраженное повышение мощный или умеренный ингибитор CYP2D6, а ожидается у лиц со средним или также пациентам со средним или слабым слабым метаболизмом CYP2D6 метаболизмом CYP2D6 во время и в течение 2 IMs/PMs при одновременном недель после терапии итраконазолом. Повышен применении ингибитора CYP2D6. риск появления нежелательных реакций на элиглустат: пролонгация интервалов PR, QTc и/или QRS, а также сердечные аритмии. Применять с осторожностью у лиц с сильным метаболизмом CYP2D6 EMs, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на элиглустатс, может потребоваться снижение дозы элиглустата. Алкалоиды спорыньи Алкалоиды спорыньи - повышение концентрации (степень неизвестна)3,13 Противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на алкалоиды спорыньи, таких как эрготизм (см. также раздел «Противомигренозные средства»). Галантамин Галантамин Стах (Т), AUC (Т)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на галантамин0, может потребоваться снижение дозы галантамина. Ивакафтор Ивакафтор Cmax (ТТ), AUC (ТТТ)а Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на ивакафтор0, может потребоваться снижение дозы ивакафтора. Лумакафтор/ ивакафтор Ивакафтор Cmax (ТТ), AUC (ТТ)а Лумакафтор Cmax (^), AUC (^)а Итраконазол - снижение концентрации, степень неизвестна, но, вероятно Щ Не рекомендуется в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Возможно снижение эффективности итраконазола, возрастает риск появления нежелательных реакций на ивакафтор°. Антагонисты рецепторов вазопрессина Кониваптан Толваптан Кониваптан Cmax (ТТ), AUC (ТТТТ)а Толваптан Cmax (ТТ), AUC (ТТТ)а Не рекомендуется во время и 2 недели после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на кониваптан/толваптан°. Мозаваптан Мозаваптан Cmax Т, AUC ТТ Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на мозаваптан°, может потребоваться снижение дозы мозаваптана. * ингибиторы CYP3A4 (включая итраконазол) могут повышать концентрацию гормональных контрацептивов в плазме крови. Примечание Среднее повышение концентрации: < 100% (< 2 раз); ТТ: 100-400% (> 2 раз и < 5 раз); ТЦ: 400-900% (> 5 раз и < 10 раз); ТТТТ: > 10 раз. Среднее снижение концентрации: |: < 40%; Ц: 40-80%; Ш: > 80%. Отсутствие эффекта: Для описания эффекта (средняя колонка) указано название исходного лекарственного вещества, даже если эффект относится к активному компоненту или активному метаболиту пролекарства. a. Для препаратов со стрелками в скобках оценка основана на механизме лекарственных взаимодействий и информации о клинических лекарственных взаимодействиях с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 и/или ингибиторами Р-гликопротеина или BCRP, а также на данных моделирования, клинических случаев и/или экспериментов in vitro. Для других перечисленных препаратов оценка основана на данных клинических лекарственных взаимодействий препарата с итраконазолом. b. Параметры фармакокинетики не установлены. c. Связанные с препаратом нежелательные лекарственные реакции представлены в соответствующей инструкции по применению. Дети Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых. Особые указания: - Влияние на деятельность сердца: в исследовании на здоровых добровольцах итраконазола для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Итраконазол не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием итраконазола необходимо прекратить. Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона. Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности. - Лекарственные взаимодействия: одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». - Перекрестная гиперчувствительность: данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол. - Взаимозаменяемость: не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов итраконазола в капсулах и итраконазола в виде раствора для приема внутрь, ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форе капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола. - Сниженная кислотность желудочного сока: при сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию) рекомендуется принимать итраконазол в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости. - Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. Рекомендуется проводить наблюдение за уровнем лабораторных параметров функции печени у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени или пациентов, у которых отмечались проявления гепатотоксичности других лекарственных средств. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и, при необходимости, корректировать дозу препарата. - Нарушения функции почек: данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и, при необходимости, корректировать дозу препарата. - Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов. - Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристик (см. подраздел «Фармакокинетика») итраконазол и его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов. - Пациенты со СПИДом: лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций. - Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании итраконазола у детей недостаточно, рекомендуется назначать итраконазол детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск. - Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения. - Нейропатия: лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом итраконазол. - Перекрестная резистентность: при системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить наличие чувствительности к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом. - Пациенты пожилого возраста: данные по использованию итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать итраконазол только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. - Потеря слуха: сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. раздел «Противопоказания»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима. - Способность к зачатию: в исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность итраконазола. - Муковисцидоз (кистозный фиброз): у пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться. Равновесные концентрации > 250 нг/мл достигались приблизительно у 50 % пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом в форме капсул следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводилось. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.