Оницит 0,25 мг/5 мл раствор для внутривенного введения 5 мл 1 шт

-        Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио‑ или радиотерапией (умеренно‑ и высокоэметогенной) у взрослых, при первичном и повторном курсах;

-        профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио‑ или радиотерапией (умеренно‑ и высокоэметогенной) у детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 17 лет, при первичном и повторном курсах.

Всасывание

При внутривенном введении в рекомендуемых дозах в плазме крови происходит медленное снижение концентрации препарата путем элиминации из организма. Период полураспределения составляет 40 часов, среднее значение концентрации в плазме, как правило, пропорционально применяемой дозе. Средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC_0-∞) являются дозопропорциональными в диапазоне 0,0003–0,09 мг/кг.

Распределение

Палоносетрон хорошо распределяется в тканях. Объем распределения составляет 6,9–7,9 л/кг. Связывание с белками плазмы крови 62%.

Метаболизм

Препарат выводится почками, примерно 50% в виде метаболитов, активность которых составляет менее 1% активности палоносетрона.

Выведение

После однократного внутривенного введения палоносетрона в дозе 10 мкг/кг, приблизительно 80% препарата обнаруживается в моче в течение 144 часов, 40% вводимой дозы в виде неизмененного действующего вещества.

После однократного болюсного введения общий клиренс равен 173 ± 73 мл/мин, почечный клиренс 53 ± 29 мл/мин. Период полувыведения может составлять более 100 часов (10% пациентов).

Особые группы пациентов

Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 17 лет

Данные фармакокинетики были получены в подгруппе пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями (n = 280) после внутривенного введения однократной дозы палоносетрона (0,01 мг/кг или 0,02 мг/кг). При повышении дозы от 0,01 мг/кг до 0,02 мг/кг наблюдалось дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC_0-∞).

После внутривенного введения однократной дозы палоносетрона 0,02 мг/кг, максимальные концентрации в плазме (С_max) в конце 15‑й минуты введения, сильно варьировались во всех возрастных группах, и были ниже у пациентов моложе 6 лет, чем у пациентов более старшего детского возраста.

Средний период полувыведения составил 29,5 часов во всех возрастных группах и варьировался от 20 до 30 часов по всем возрастным группам после введения 0,02 мг/кг. Общий клиренс в организме (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет соответствовал клиренсу у здоровых взрослых пациентов. Отсутствовали значительные различия в объеме распределения (л/кг).

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Нет данных о применении препарата Оницит^® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, у которых осуществляется гемодиализ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Механизм действия

Палоносетрон является высокоселективным антагонистом 5-НТ₃ серотонинергических рецепторов.

Тошнота и рвота являются частыми побочными эффектами, развивающимися при химиотерапии, проводимой в связи с онкологическими заболеваниями, особенно в случае применения ряда препаратов, в частности цисплатины. 5-НТ₃ рецепторы локализуются как периферически на нервных окончаниях n.vagus, так и центрально в области триггерной хеморецепторной зоны area postrema на дне IV желудочка. Считается, что химиотерапевтические средства индуцируют высвобождение серотонина энтерохромаффинными клетками APUD-системы в тонкой кишке, что в свою очередь приводит к стимуляции 5-НТ₃ рецепторов, находящихся на афферентах n.vagus, активируя рвотный рефлекс и вызывая таким образом тошноту и рвоту.

Постоперационная тошнота и рвота может быть связана с характером проводимого хирургического вмешательства, оказываемого анестезиологического пособия, индивидуальными особенностями пациента. Развитие постоперационной тошноты и рвоты связано с высвобождением серотонина в сигнальном каскаде с участием нейронов центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Показано, что в развитии рвотного рефлекса играют роль серотонинергические рецепторы семейства 5НТ-₃.

Фармакодинамика

В клинических испытаниях (для профилактики и лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией) эффекты палоносетрона на АД, ЧСС, параметры ЭКГ, включая корригированную величину интервала QTc, были сравнимы с таковыми эффектами ондансетрона и доласетрона. В клинических исследованиях палоносетрона при его применении для профилактики постоперационной тошноты и рвоты, эффект на величину интервала QTc не отличался от плацебо. В доклинических испытаниях, палоносетрон обладал способностью ингибировать ионные каналы, принимающие участие в желудочковой деполяризации и реполяризации, и увеличивать длительность потенциала действия кардиомиоцитов.

Эффект палоносетрона на величину интервала QTс был изучен в двойном слепом рандомизированном, параллельном плацебо-контролируемом и моксифлоксацин-контролируемом (моксифлоксацин служил положительным контролем) клиническом испытании у взрослых мужчин и женщин. Целью данного исследования было изучение влияния палоносетрона при его в/в введении в дозах 0,25, 0,75 и 2,25 мг на электрическую активность миокарда по данным ЭКГ у 221 здоровых добровольцев. Было показано отсутствие значимого эффекта палоносетрона на ЭКГ-интервалы, включая интервал QTc во всех применявшихся дозах, включая 2,25 мг. Не было отмечено клинически значимых эффектов палоносетрона на ЧСС, AV-проведение, процессы реполяризации.

Фармакокинетика

После в/в введения палоносетрона здоровым добровольцам и пациентам, страдающим онкологическими заболеваниями, первая фаза снижения концентрации обусловлена медленной элиминацией палоносетрона. Значения средней С_max и AUC дозозависимы в пределах доз 0,3–90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. После однократного в/в введения палоносетрона в дозе 3 мкг/кг (0,21 мг/70 кг) 6 пациентам с онкологическими заболеваниями среднее значение С_mах (±стандартное отклонение) составляло 5,6±5,5 нг/мл, а AUC — 35,8±20,9 нг*час/мл.

После в/в введения палоносетрона в дозе 0,25 мг/сут через день 3 раза (в течение 5 дней) 11 пациентам с онкологическими заболеваниями увеличение концентрации палоносетрона (±стандартное отклонение) в течение 5 дней составляло в среднем 42±34%.

После в/в введения палоносетрона в дозе 0,25 мг/сут каждый день 3 раза (в течение 3 дней) 12 здоровым добровольцам увеличение концентрации палоносетрона (±стандартное отклонение) в течение 3 дней составляло в среднем 110±45%.

После в/в введения палоносетрона пациентам перед проводимым хирургическим вмешательством (абдоминальные операции, вагинальная гистерэктомия) фармакокинетическое поведение палоносетрона было схоже с таковым у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями.

Биораспределение

V_d палоносетрона составляет 8,3±2,5 л/кг. Около 62% палоносетрона находится в связанном состоянии с белками плазмы.

Метаболизм

Элиминация палоносетрона осуществляется различными путями, 50% метаболизируется до двух основных метаболитов: N-оксид-палоносетрона и 6-S-гидрокси-палоносетрона. Эти метаболиты более чем в 100 раз менее активны по сравнению с палоносетроном. В исследованиях метаболизма палоносетрона in vitro было выявлено, что изофермент системы цитохрома Р450 CYP2D6 и, в меньшей степени изоферменты CYP3А4 и CYP1A2 принимают участие в метаболизме палоносетрона.

Однако в клинических исследованиях фармакокинетический профиль палоносетрона у быстрых и медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6 значимо не отличался.

Элиминация

После однократного в/в введения [¹⁴C]-палоносетрона в дозе 10 мкг/кг, около 80% дозы выводилось с мочой в течение 144 ч. При этом около 40% введенной дозы палоносетрона выводилось за это время с мочой в неизмененном виде. У здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрона составлял 160±35 мл/час/кг, почечный клиренс — 66,5±18 мл/час/кг. Среднее значение Т_1/2 — 40 ч.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

В исследовании in vivo канцерогенной активности палоносетрона в течение 104 нед, мышам линии CD-1 препарат вводился per os в дозах 10, 30 и 60 мг/кг в сутки. Не было выявлено онкогенных эффектов палоносетрона. Системное действие палоносетрона в наивысшей исследуемой дозе оценивалось по значению AUC и было в 150–289 выше аналогичного показателя (AUC=29,8 нг*час/мл) при в/в применении препарата у человека в рекомендованных дозах 0,25 мг/сут. В исследовании in vivo канцерогенной активности палоносетрона в течение 104 нед крысам линии Sprague-Dawley, препарат вводился per os в следующих дозах: мужским особям — в дозах 15, 30 и 60 мг/кг в сутки, женским особям — 15, 45 и 90 мг/кг в сутки. Системное действие палоносетрона в наивысшей исследуемой дозе оценивалось по значению AUC и было в 137–308 выше аналогичного показателя при в/в применении препарата у человека в рекомендованных дозах. Было отмечено увеличение частоты развития доброкачественной феохромоцитомы, а также сочетания доброкачественной и злокачественных форм феохромоцитомы, аденомы островков Лангерганса, сочетания аденомы и карциномы, и аденомы гипофиза у самцов крыс, получавших палоносетрон. У самок крыс палоносетрон вызывал гепатоцеллюлярную аденому и карциному, а также увеличение частоты развития С-клеточной аденомы (апудомы) щитовидной железы, сочетание аденомы и карциномы. Не было выявлено генотоксичности палоносетрона в тесте Эймса, в тесте, направленном на выявление прямых мутаций с использованием клеток яичников китайского хомячка и гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы (CHO/HPRT-тест), ex vivo в UDS-тесте (анализ внепланового синтеза ДНК) на гепатоцитах, в микроядерном тесте (метод учета хромосомных аберраций in vivo на мышах). Однако в тесте, направленном на выявление хромосомных аббераций с использованием клеток яичников китайского хомячка (CHO-тест), была отмечена кластогенная активность палоносетрона. При приеме внутрь в дозе 60 мг/кг в сутки (что в 1894 раза превышает рекомендованную для в/в применения у человека дозу препарата из расчета на площадь поверхности тела) не было отмечено влияния палоносетрона на фертильность и репродуктивные способности мужских и женских особей крыс.

Палоносетрон главным образом метаболизируется изоферментом CYP2D6, при участии также изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. В применяемых концентрациях палоносетрон не угнетает и не стимулирует образование цитохрома P₄₅₀.

Метоклопрамид: в клинических исследованиях не было выявлено взаимодействия палоносетрона с метоклопрамидом, который является ингибитором изофермента CYP2D6.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2D6: возможно совместное применение с дексаметазоном и рифампицином (индукторы изофермента CYP2D6), и амиодароном, целекоксибом, хлорпромазином, циметидином, доксорубицином, флуоксетином, галоперидолом, пароксетином, хинидином, ранитидином, ритонавиром, сертралином и тербинафином (ингибиторы изофермента CYP2D6).

Глюкокортикостероиды: совместное применение с глюкокортикостероидами безопасно.

Другие лекарственные препараты: возможно применение вместе с анальгетиками, спазмолитическими, антихолинергическими препаратами, другими противорвотными средствами.

Противоопухолевые препараты: палоносетрон не снижает активность противоопухолевых препаратов (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, доксорубицин, митомицин).

Серотонинергические препараты: одновременное применение палоносетрона с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина повышают риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения).

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио‑ или радиотерапией (умеренно‑ и высокоэметогенной) у взрослых

Препарат Оницит^® вводится внутривенно в течение не менее 30 секунд в дозе 0,25 мг за 30 минут до начала химиотерапии.

Эффект препарата по предотвращению тошноты и рвоты, вызываемых проведением химиотерапии, возрастает при одновременном назначении глюкокортикостероидов.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио‑ или радиотерапии (умеренно‑ и высокоэметогенной) у детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 17 лет

Препарат Оницит^® вводится внутривенно в течение не менее 15 минут в дозе 0,02 мг/кг (максимально до 1,5 мг) за 30 минут до начала химиотерапии.

До настоящего времени случаев передозировки отмечено не было, тем не менее, при усилении какого-либо из указанных побочных эффектов, необходимо провести симптоматическую терапию.

При маловероятном случае передозировки, рекомендуется проведение поддерживающей терапии.

-        Повышенная чувствительность к палоносетрону, либо к другим компонентам препарата;

-        беременность и период кормления грудью;

-        детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам:

-        с реакцией гиперчувствительности к другим антагонистам 5‑HT₃‑рецепторов;

-        с нарушением сердечного ритма и проводимости, получающим антиаритмические средства и бета‑адреноблокаторы, и пациентам со значительными нарушениями электролитного баланса;

-        со склонностью к увеличению интервала QT (врожденный синдром удлинения интервала QT).

Исследования на животных не показывают прямое или опосредованное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение или постнатальное развитие. Клинические исследования по применению палоносетрона во время беременности не проводились. Препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Грудное вскармливание

Поскольку нет данных о выделении палоносетрона в грудное молоко, во время лечения кормление грудью должно быть прекращено.

По рецепту.

Оницит^® может вызвать увеличение времени прохождения содержимого по кишечнику. Поэтому требуется специальный контроль состояния пациентов с симптомами подострой непроходимости кишечника или запорами в анамнезе. В связи с приемом палоносетрона в дозе 750 мкг выявлены два случая развития запора с копростазом, потребовавшие госпитализации пациентов.

Во всех исследованных дозах палоносетрон не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT (QTc). Специальное исследование с акцентом на оценку влияния на интервал QT/QTc было проведено при участии здоровых добровольцев для получения исчерпывающих данных, демонстрирующих влияние палоносетрона на интервал QT/QTc. Однако, как и в случае других антагонистов рецепторов 5‑HT₃, следует соблюдать осторожность при применении палоносетрона у пациентов с удлинением или вероятностью возникновения удлинения интервала QT, включая пациентов с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT, с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями проводимости и пациентов, получающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые вызывают удлинение интервала QT или с нарушениями электролитного баланса.

Перед применением антагонистов рецепторов 5‑HT₃ необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Были получены сообщения о серотониновом синдроме при применении антагонистов 5‑HT₃ в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими препаратами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата, серотонина-норадреналина (СИОЗСН)). Поэтому, рекомендуется надлежащее наблюдение пациентов в отношении симптомов, сходных с серотониновым синдромом.

Препарат Оницит^® не следует назначать для профилактики или лечения тошноты и рвоты после проведения химиотерапии, за исключением случаев проведения другой химиотерапии.

Один флакон препарата содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) т.е. не содержит натрия.

В доклинических исследованиях палоносетрон только в очень высоких концентрациях может блокировать ионные каналы, участвующие в деполяризации и реполяризации желудочков, а также пролонгировать продолжительность потенциала действия.

Влияние палоносетрона на интервал QT оценивалось в двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах с применением плацебо и положительным контролем (моксифлоксацином) у взрослых мужчин и женщин. Целью являлась оценка эффектов ЭКГ палоносетрона, вводимого внутривенно в однократных дозах 0,25 мг, 0,75 или 2,25 мг 221 здоровому добровольцу. Исследование не продемонстрировало влияния на продолжительность интервала QT/QTc, а также на любой другой интервал ЭКГ в дозах до 2,25 мг. Клинически значимых изменений ЧСС, атриовентрикулярной проводимости и сердечной реполяризации отмечено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Поскольку при применении препарата Оницит^® могут наблюдаться такие нежелательные явления как головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций необходимо соблюдать осторожность.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Часто встречаемые побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10): головная боль — до 9%, головокружение, запор — до 5%, диарея.

Нечасто наблюдаемые побочные реакции (от ≥1/1000 до <1/100)

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия. понижение артериального давления (АД), экстрасистолы, миокардиальная ишемия, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярные экстрасистолы, удлинение QT интервала, повышение АД; изменение окраски вен, варикозное расширение вен;

Со стороны нервной системы: сонливость, бессонница, парестезия, периферическая чувствительная нейропатия, чувство беспокойства, эйфория, гиперсомния;

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боль в животе, сухость слизистой оболочки рта, метеоризм, понижение аппетита, анорексия, икота, боль в верхней части живота;

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, гликозурия;

Со стороны кожи и подкожной ткани: аллергический дерматит, зудящая сыпь;

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия;

Со стороны органов чувств: раздражение глаз, амблиопия, укачивание, шум в ушах;

Изменение лабораторных показателей: гипо‑ или гиперкалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, нарушение метаболизма;

Прочие: повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, приливы — чувство «жара», гриппоподобный синдром.

Очень редко наблюдаемые побочные реакции (<1/10000)

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактический/анафилактоидный шок и реакции;

Реакции в месте введения препарата: жжение, уплотнение, дискомфорт и боль.

Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 17 лет

В клинических исследованиях у детей по профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио‑ или радиотерапии (умеренно‑ и высокоэметогенной), 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (0,003 мг/кг, 0,01 мг/кг или 0,02 мг/кг). Следующие частые или нечастые побочные реакции были зарегистрированы при приеме препарата Оницит^®, ни одна из данных реакций не вошла в группу частотности >1%. Побочные реакции оценивались у пациентов детской популяции, получавших до 4 циклов химиотерапии.

Часто наблюдаемые побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10)

Со стороны нервной системы: головная боль.

Нечасто наблюдаемые побочные реакции (от ≥1/1000 до <1/100)

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение проводимости, синусовая тахикардия;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, носовое кровотечение;

Со стороны нервной системы: головокружение, дискинезия;

Со стороны кожи и подкожной ткани: аллергический дерматит, зуд, крапивница, кожные реакции;

Прочие: повышение температуры тела;

Реакции в месте введения препарата: жжение, уплотнение, боль.