L-Тироксин undefined

-        Гипотиреоз;

-        эутиреоидный зоб;

-        в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после оперативных вмешательств на щитовидной железе;

-        в качестве супрессивной и заместительной терапии при злокачественных новообразованиях щитовидной железы, в основном после оперативного лечения;

-        диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния антитиреоидными средствами (в виде комбинированной или монотерапии);

-        в качестве диагностического средства при проведении теста тиреоидной супрессии.

Абсорбция

При приеме внутрь левотироксин натрия всасывается преимущественно в верхнем отделе тонкого кишечника. Всасывается до 80% принятой дозы левотироксина натрия. Прием пищи снижает всасываемость левотироксина натрия.

Распределение

Расчетный объем распределения составляет 10–12 л. После всасывания более 99% левотироксина натрия связывается с белками плазмы крови (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином).

Метаболизм

Незначительное количество левотироксина натрия подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени).

Выведение

Метаболический клиренс левотироксина натрия составляет приблизительно 1,2 л плазмы крови в сутки. Метаболиты выводятся почками и через кишечник. Период полувыведения левотироксина натрия составляет 7 дней. При тиреотоксикозе период полувыведения укорачивается до 3–4 дней, а при гипотиреозе удлиняется до 9–10 дней.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью левотироксин натрия не выводится из организма с помощью гемодиализа или гемоперфузии из-за прочной связи с белками.

Механизм действия

Процессы синтеза и секреции основных гормонов щитовидной железы, Т₄ и трийодтиронина (Т₃), в  нормально функционирующей щитовидной железе регулируются сложными механизмами обратной связи гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Щитовидная железа стимулируется под действием ТТГ, который вырабатывается в передней доле гипофиза. Секреция ТТГ, в свою очередь, контролируется тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ), вырабатываемым в гипоталамусе, высвобождение которого регулируется циркулирующими гормонами щитовидной железы и, возможно, другими механизмами. Гормоны щитовидной железы, циркулирующие в крови, действуют как ингибиторы обратной связи секреции, как ТТГ, так и ТРГ. Таким образом, при повышении сывороточных концентраций Т₃ и Т₄ секреция ТТГ и ТРГ снижается. И наоборот, при снижении концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови секреция ТТГ и ТРГ увеличивается. Введение экзогенных гормонов щитовидной железы эутиреоидным индивидуумам приводит к подавлению секреции эндогенных гормонов щитовидной железы.

Механизмы, с помощью которых гормоны щитовидной железы оказывают свое физиологическое действие, до конца не выяснены, но считается, что их основные эффекты проявляются через контроль транскрипции ДНК и синтеза белка. Т₄ и Т₃ транспортируются в клетки пассивными и активными механизмами. Т₃ в цитоплазме клетки и Т₃, генерируемый из Т₄ внутри клетки, диффундируют в ядро и связываются с белковыми рецепторами щитовидной железы, которые, по-видимому, в основном ассоциированы с ДНК.

Связывание гормонов с рецепторами приводит к активации или подавлению транскрипции ДНК, тем самым к  изменению количества мРНК и образующихся белков. Изменения концентрации белков влияют на метаболические процессы в органах и тканях. Гормоны щитовидной железы увеличивают потребление кислорода большинством тканей организма и увеличивают базальную скорость метаболизма и метаболизм углеводов, липидов и белков. Таким образом, они оказывают глубокое влияние на каждую систему органов и имеют особое значение в развитии ЦНС. Гормоны щитовидной железы также, по-видимому, оказывают прямое воздействие на ткани, повышают сократительную способность миокарда и снижают системное сосудистое сопротивление.

Фармакокинетика

Абсорбция

Немногие клинические исследования оценивали кинетику перорально вводимого гормона щитовидной железы. У животных наиболее активными участками всасывания, по-видимому, являются проксимальный и средний отделы кишечника. Левотироксин натрия не всасывается из желудка и мало всасывается из двенадцатиперстной кишки. По-видимому, у животных не происходит поглощения левотироксина натрия из дистального отдела толстой кишки. Ряд исследований с участием людей подтвердили важность интактной тощей и подвздошной кишки для всасывания левотироксина натрия и показали некоторое всасывание из двенадцатиперстной кишки. Исследования, включавшие изучение экскреции радиоактивно меченного левотироксина натрия с фекалиями и оценку AUC, показали, что абсорбция колеблется от 48 до 80% введенной дозы. Степень всасывания увеличивается в состоянии натощак и уменьшается при синдромах мальабсорбции. Абсорбция также может уменьшаться с возрастом. Степень всасывания левотироксина натрия зависит от состава лекарственной формы, а также от характера содержимого кишечника, кишечной флоры, включая белок плазмы и растворимые диетические факторы, которые связывают гормон щитовидной железы, делая его недоступным для диффузии. Снижение абсорбции может быть вызвано введением детской соевой смеси, сульфата железа, полистиролсульфоната натрия, гидроксида алюминия, сукральфата или секвестрантов желчных кислот. Абсорбция левотироксина натрия после в/м введения характеризуется вариабельностью. Относительная биодоступность таблеток левотироксина натрия по сравнению с равной номинальной дозой перорального раствора составляет приблизительно 93%.

Распределение

Распределение гормонов щитовидной железы в тканях и жидкостях человеческого организма до конца не изучено. Более 99% циркулирующих гормонов связывается с белками сыворотки крови, включая тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин. Левотироксин натрия более сильно связывается с белками сыворотки крови, чем Т₃. Метаболически активен только несвязанный гормон щитовидной железы. Более высокое сродство тироксинсвязывающего глобулина и тироксинсвязывающего преальбумина к левотироксину натрия частично объясняет его более высокий уровень в сыворотке крови, более медленный метаболический клиренс и длительный T_1/2 из сыворотки крови. Некоторые ЛС и физиологические условия могут изменять связывание гормонов щитовидной железы с белками сыворотки крови и/или концентрацию сывороточных белков, доступных для связывания гормонов щитовидной железы. Эти эффекты необходимо учитывать при интерпретации результатов тестов функции щитовидной железы.

Метаболизм

Печень является основным местом деградации обоих гормонов. Т₄ и Т₃ конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами и выводятся с желчью. Происходит энтерогепатическая циркуляция гормонов щитовидной железы, т.к. глюкурониды гидролизуются  в кишечнике и свободные гормоны реабсорбируются. Часть конъюгированных метаболитов достигает толстой кишки в неизмененном виде, гидролизуется там и выводится в виде свободных соединений с калом. Около 70% левотироксина натрия, выделяемого ежедневно, дейодируется с получением равных количеств Т₃ и обратного трийодтиронина (рТ₃). Последующее дейодирование Т₃ и рТ₃  приводит к образованию ряда дийодтиронинов. Также был идентифицирован ряд других незначительных метаболитов левотироксина натрия. Хотя некоторые из этих метаболитов обладают биологической активностью, их общий вклад в терапевтический эффект левотироксина натрия минимален.

Выведение

Гормоны щитовидной железы в основном выводятся почками. У человека примерно от 30 до 55% дозы левотироксина натрия выводится с мочой и примерно от 20 до 40% — с калом. Левотироксин натрия выводится из организма медленно, T_1/2 составляет от 6 до 7 дней у здорового человека и может быть уменьшен при гипертиреозе или увеличен у пациентов с гипотиреозом. T_1/2 Т₃ составляет от 1 до 2 дней.

Канцерогенез и мутагенез

Хотя исследования на животных для определения мутагенного или канцерогенного потенциала гормонов щитовидной железы не проводились, синтетический левотироксин натрия идентичен вырабатываемому щитовидной железой человека. Сообщения о  связи между длительной терапией гормонами щитовидной железы и раком молочной железы не были подтверждены, и пациенты, получающие левотироксин натрия по установленным показаниям, не должны прекращать терапию.

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов.

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении колестирамин и колестипол (ионообменные смолы) уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счет торможения его всасывания в кишечнике. В связи с этим левотироксин натрия необходимо принимать за 4–5 ч до приема указанных препаратов.

Колесевелам связывает левотироксин натрия и, таким образом, уменьшает абсорбцию левотироксина натрия из желудочно-кишечного тракта. Хотя не было установлено никаких взаимодействий при применении левотироксина натрия как минимум за 4 ч до приема колесевелама, левотироксин натрия следует принимать как минимум за 4 ч до приема колесевелама.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белками плазмы крови.

Ингибиторы протеазы (например, ритонавир, индинавир, лопинавир) могут оказывать влияние на эффективность левотироксина натрия. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации тиреоидных гормонов. Тиреотропный гормон (ТТГ) следует контролировать у пациентов, принимающих левотироксин натрия, по крайней мере, в течение первого месяца после начала и/или прекращения лечения ритонавиром. При необходимости следует скорректировать дозу левотироксина натрия.

Фенитоин может оказывать влияние на эффективность левотироксина натрия вследствие вытеснения левотироксина натрия из связи с белками плазмы, что может привести к повышению концентрации свободного Т₄ и Т₃. С другой стороны, фенитоин повышает интенсивность метаболизма левотироксина натрия в печени. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации тиреоидных гормонов.

Левотироксин натрия может способствовать снижению эффективности гипогликемических препаратов. Поэтому необходим частый мониторинг концентрации глюкозы в крови с момента начала заместительной терапии гормоном щитовидной железы. При необходимости дозу гипогликемического препарата следует скорректировать.

Левотироксин натрия может усиливать эффект антикоагулянтов (производных кумарина) путем вытеснения их из связи с белками плазмы, что может повысить риск развития кровотечения, например, кровоизлияния в головной мозг или желудочно-кишечного кровотечения, особенно у пожилых пациентов. Поэтому необходим регулярный мониторинг параметров коагуляции как в начале, так и в ходе сочетанной терапии указанными препаратами. При необходимости дозу антикоагулянта следует скорректировать.

Салицилаты, дикумарол, фуросемид в высоких дозах (250 мг), клофибрат и другие препараты могут вытеснять левотироксин натрия из связи с белками плазмы крови, что приводит к повышению концентрации свободного Т₄.

Севеламер и карбонат лантана могут уменьшать всасывание левотироксина натрия.

Ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб, сунитиниб) могут снижать эффективность левотироксина натрия. Поэтому в начале или в конце курса одновременной терапии указанными препаратами рекомендуется мониторинг изменения функции щитовидной железы у пациентов. При необходимости дозу левотироксина натрия корректируют.

Алюминийсодержащие лекарственные препараты (антациды, сукральфат) в литературе описаны как потенциально снижающие эффективность левотироксина натрия. Поэтому прием левотироксина натрия рекомендуется осуществлять, по меньшей мере, за 2 ч до применения данных лекарственных препаратов. Данная рекомендация также относится к применению лекарственных препаратов, содержащих соли железа и кальция.

Соматропин при одновременном применении с левотироксином натрия может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Пропилтиоурацил, глюкокортикостероиды, бета-симпатолитики, йодсодержащие контрастные препараты и амиодарон ингибируют превращение Т₄ в Т₃. Ввиду высокого содержания йода применение амиодарона может сопровождаться развитием как гипертиреоза, так и гипотиреоза. Особое внимание следует уделять узловому зобу с возможным развитием нераспознанной функциональной автономии.

Сертралин, хлорохин/прогуанил снижают эффективность левотироксина натрия и повышают концентрацию ТТГ в плазме крови.

Лекарственные препараты, способствующие индукции печеночных ферментов (например, барбитураты, карбамазепин), могут способствовать печеночному клиренсу левотироксина натрия.

У женщин, применяющих эстрогенсодержащие контрацептивы, или у женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию, может возрастать потребность в левотироксине натрия.

Употребление соесодержащих продуктов может способствовать снижению всасывания в кишечнике левотироксина натрия. Поэтому может потребоваться коррекция дозы, особенно в начале или после прекращения употребления продуктов, содержащих сою.

При одновременном применении орлистата и левотироксина натрия может развиться гипотиреоз и/или произойти снижение контроля гипотиреоза. Причиной этого может быть снижение всасывания солей йода и/или левотироксина натрия. Пациенты, принимающие левотироксин натрия, должны проконсультироваться с врачом до начала применения орлистата, так как, возможно, потребуется принимать орлистат и левотироксин натрия в разное время суток, и скорректировать дозу левотироксина натрия. В дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы.

Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний, клинического состояния пациента и данных лабораторного обследования.

Суточную дозу левотироксина натрия принимают внутрь утром натощак, по крайней мере, за 30 минут до приема пищи, запивая таблетку небольшим количеством жидкости (полстакана воды) и не разжевывая. Таблетку можно делить на две равные части.

При проведении заместительной терапии гипотиреоза у пациентов моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний левотироксин натрия применяют в суточной дозе 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела; у пациентов старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями — 0,9 мкг на 1 кг массы тела.

Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу левотироксина натрия дают в один прием за 30 минут до первого кормления. Таблетку растворяют в воде (10–15 мл) до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата и дают запивать дополнительно небольшим количеством жидкости (5–10 мл).

У пациентов с тяжелым длительно существующим гипотиреозом лечение следует начинать с особой осторожностью, с малых доз — с 12,5 мкг/сут, дозу увеличивают до поддерживающей через более продолжительные интервалы времени — на 12,5 мкг/сут каждые 2 недели и чаще определяют концентрацию ТТГ в крови.

При гипотиреозе левотироксин натрия принимают, как правило, в течение всей жизни. При тиреотоксикозе левотироксин натрия применяют в комплексной терапии с антитиреоидными препаратами после достижения эутиреоидного состояния. Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач.

Для точного дозирования необходимо использовать наиболее подходящую дозировку левотироксина натрия.

Симптомы

При передозировке препарата наблюдается значительное увеличение скорости обмена веществ. Клинические признаки гипертиреоза могут возникать в случае передозировки, если превышен индивидуальный порог переносимости левотироксина натрия, или если доза препарата с момента начала терапии увеличивается слишком быстро. Симптомы, характерные для гипертиреоза: нарушения ритма сердца, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, головная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания, гиперемия (особенно лица), лихорадка, рвота, нарушение менструального цикла, доброкачественная внутричерепная гипертензия, тремор, беспокойство, бессонница, гипергидроз, снижение массы тела, диарея.

Передозировка левотироксина натрия может привести к появлению симптомов острого психоза, особенно у пациентов с предрасположенностью к психотическим расстройствам.

Были зарегистрированы случаи внезапной остановки сердечной деятельности у пациентов, которые принимали чрезмерно высокие дозы левотироксина натрия в течение многих лет. У предрасположенных пациентов были отмечены отдельные случаи возникновения судорог при превышении индивидуального порога переносимости.

Лечение

В зависимости от выраженности симптомов врачом может быть рекомендовано уменьшение суточной дозы левотироксина натрия, перерыв в лечении на несколько дней, назначение бета-адреноблокаторов. В случае острой передозировки абсорбция препарата в желудочно-кишечном тракте может быть снижена путем применения активированного угля. При приеме предельно высоких доз может быть назначен плазмаферез. После исчезновения побочных эффектов лечение следует начинать с осторожностью с более низкой дозы.

Передозировка левотироксина натрия требует длительного периода наблюдения. Из-за постепенного превращения левотироксина натрия в лиотиронин симптомы могут возникать с задержкой до 6 дней.

-        Повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-        нелеченный тиреотоксикоз;

-        нелеченная недостаточность надпочечников;

-        нелеченная гипофизарная недостаточность;

-        применение в период беременности в комбинации с антитиреоидными средствами.

Не следует начинать лечение препаратом при наличии острого инфаркта миокарда, острого миокардита, острого панкардита.

С осторожностью

Левотироксин натрия следует назначать с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: ишемической болезни сердца (ИБС) (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), артериальной гипертензии, нарушениях ритма сердца; при гипофизарной и/или надпочечниковой недостаточности, при сахарном диабете, тяжелом длительно существующем гипотиреозе, тиреоидной автономии, синдроме мальабсорбции (может потребоваться коррекция дозы); у пациентов с предрасположенностью к психотическим реакциям.

Беременность

В период беременности терапия левотироксином натрия, назначенная по поводу гипотиреоза, должна продолжаться.

В период беременности может потребоваться увеличение дозы левотироксина натрия из-за повышения содержания тироксин-связывающего глобулина. Нет данных о возникновении тератогенных и фетотоксичных эффектов при приеме левотироксина натрия в рекомендуемых терапевтических дозах. Прием левотироксина натрия в период беременности в чрезмерно высоких дозах может негативно влиять на плод и постнатальное развитие. Применение при беременности левотироксина натрия в комбинации с антитиреоидными средствами противопоказано, так как прием левотироксина натрия может потребовать увеличения доз антитиреоидных средств. Поскольку антитиреоидные средства, в отличие от левотироксина натрия, могут проникать через плаценту, то у плода может развиться гипотиреоз. Проведение теста тиреоидной супрессии во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

В период грудного вскармливания левотироксин натрия следует принимать строго в рекомендованных дозах, под наблюдением врача. При приеме в рекомендованных терапевтических дозах концентрация тиреоидного гормона, секретируемого с грудным молоком при лактации, недостаточна для того, чтобы вызвать гипертиреоз и подавить секрецию ТТГ у ребенка.

Проведение теста тиреоидной супрессии во время грудного вскармливания противопоказано.

Отпускают по рецепту.

До начала заместительной терапии гормонами щитовидной железы или до выполнения теста тиреоидной супрессии необходимо исключить или провести лечение следующих заболеваний или патологических состояний: острой коронарной недостаточности, стенокардии, атеросклероза, артериальной гипертензии, недостаточности гипофиза или надпочечниковой недостаточности. Также до начала терапии гормонами щитовидной железы следует исключить или провести лечение функциональной автономии щитовидной железы.

В случае дисфункции коры надпочечников перед назначением левотироксина натрия необходимо начать адекватную заместительную терапию гормонами надпочечников для предотвращения острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с риском развития психотических расстройств рекомендуется начинать терапию с низкой дозы левотироксина натрия с последующим медленным ее увеличением в начале терапии. Рекомендуется наблюдение за пациентами. В случае обнаружения признаков психотических расстройств принимаемая доза левотироксина натрия должна быть скорректирована.

Необходимо исключить возможность возникновения даже незначительного лекарственно-обусловленного гипертиреоза у пациентов с коронарной недостаточностью, сердечной недостаточностью или тахиаритмиями. Поэтому в этих случаях необходим регулярный мониторинг концентрации тиреоидных гормонов.

До проведения заместительной терапии гормонами щитовидной железы необходимо выяснить этиологию вторичного гипотиреоза. При необходимости следует начать заместительную терапию с целью компенсации надпочечниковой недостаточности. Без адекватного лечения глюкокортикостероидами терапия тиреоидными гормонами у пациентов с недостаточностью надпочечников или недостаточностью гипофиза может спровоцировать аддисонический криз.

При подозрении на развитие функциональной автономии щитовидной железы до начала терапии рекомендуется выполнение ТРГ-теста или супрессивной сцинтиграфии.

В начале терапии левотироксином натрия у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела следует контролировать гемодинамические параметры, так как из-за незрелой функции надпочечников могут возникнуть нарушения кровообращения.

У женщин в постменопаузе, имеющих гипотиреоз и повышенный риск остеопороза, необходимо исключить наличие концентраций левотироксина натрия в сыворотке крови, превышающие физиологические. В этом случае рекомендован тщательный мониторинг функции щитовидной железы.

Следует проявлять осторожность при применении левотироксина натрия пациентами с эпилепсией в анамнезе, поскольку это увеличивает риск эпилептических припадков.

Применение левотироксина натрия не рекомендуется при наличии метаболических нарушений, сопровождающихся гипертиреозом. Исключением является одновременное применение во время лекарственной терапии гипертиреоза антитиреоидными препаратами.

С момента начала терапии левотироксином натрия в случае перехода с одного препарата на другой рекомендуется скорректировать дозу в зависимости от клинического ответа пациента на терапию и результатов лабораторного обследования.

Гормоны щитовидной железы не должны применяться с целью снижения массы тела. Терапевтические дозы левотироксина натрия не вызывают снижения массы тела у пациентов, находящихся в состоянии эутиреоза. Применение более высоких доз может вызвать серьезные, вплоть до угрожающих жизни, побочные эффекты, особенно при одновременном применении с некоторыми препаратами для снижения массы тела, в том числе, с симпатомиметиками.

При необходимости перевода на другой препарат, содержащий левотироксин натрия, первое время необходимо мониторировать клинические и лабораторные показатели из-за потенциального риска дисбаланса в уровне гормонов щитовидной железы. У некоторых пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата.

Препарат L-тироксин 150 Берлин-Хеми содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть, практически может рассматриваться как не содержащий натрия препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния левотироксина натрия на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее, так как левотироксин натрия идентичен природному тиреоидному гормону, влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не ожидается.

При правильном применении левотироксина натрия под контролем врача побочные эффекты не наблюдаются.

В случае передозировки, или при превышении индивидуального порога переносимости левотироксина натрия или, если дозу препарата с момента начала терапии увеличивают слишком быстро, у пациента могут появиться симптомы, характерные для гипертиреоза (см. раздел «Передозировка»).

При повышенной чувствительности к компонентам препарата возможно возникновение аллергических реакций со стороны кожных покровов (например, кожная сыпь, крапивница) и органов дыхания; ангионевротического отека; были зарегистрированы единичные случаи развития анафилактического шока. В случае возникновения указанных симптомов применение препарата следует немедленно прекратить.

• C73 - Злокачественное новообразование щитовидной железы
• E01 - Болезни щитовидной железы, связанные с йодной недостаточностью, и сходные состояния
• E02 - Субклинический гипотиреоз вследствие йодной недостаточности
• E03 - Другие формы гипотиреоза
• E04.0 - Нетоксический диффузный зоб
• E04.1 - Нетоксический одноузловой зоб

1 таб.

левотироксин натрия 150 мкг

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), декстрин, глицериды длинноцепочечные парциальные.