Ленвима 10 мг капсулы 30 шт

Фармакологическое действие

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.

Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.

Комбинация ленватиниба с эверолимусом показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.

В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-1 антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов второго типа (VEGFR2) клеток эндотелия сосудов. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Клиническая эффективность

Дифференцированный рак щитовидной железы, рефрактерный к радиоактивному йоду (ДРЩЖ)

Исследование SELECT - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым рентгенографически подтвержденным прогрессированием заболевания в течение 12-13 месяцев до включения в исследование.

Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST) 1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).

Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в ОВ в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако, исследование SELECT не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.

Исследование Фазы II - подтверждение дозы

Доступны дополнительные данные по эффективности и безопасности из многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования Фазы II (исследование 211) не меньшей эффективности с участием 152 пациентов, разработанного для определения того, может ли начальная доза 18 мг по сравнению с 24 мг ленватиниба 1 раз/сут обеспечить аналогичную эффективность, основанную на ЧОО, согласно оценке исследователя (по RECIST 1.1), и улучшенный профиль безопасности на 24-й неделе.

Первичная конечная точка безопасности продемонстрировала, что частота возникновения нежелательных реакций 3 степени тяжести или выше, вызванных терапией на 24-й неделе была сопоставима в группах лечения 24 мг и 18 мг.

В целом данные по эффективности показывают, что начальная доза 18 мг не является подходящей альтернативой одобренной начальной дозе 24 мг.

Почечно-клеточный рак (ПКР)

Терапия 1-й линии у пациентов с ПКР (в комбинации с пембролизумабом)

Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в Исследовании 307 (CLEAR) многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 1069 пациентов с прогрессирующим ПКР в условиях терапии первой линии. Пациенты включались в исследование независимо от статуса экспрессии рецептора PD-L1 опухоли.

Первичным критерием оценки эффективности была ВБП на основании RECIST 1.1 согласно IRC. Основные вторичные критерии оценки эффективности включали ОВ и ЧОО. Медианная продолжительность лечения для группы ленватиниб+пембролизумаб составила 17.0 месяца. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с терапией сунитинибом.

Терапия 2-й линии у пациентов с ПКР (в комбинации с эверолимусом)

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 205 было проведено для определения безопасности и эффективности применения ленватиниба отдельно или в комбинации с эверолимусом у участников с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР. Исследование состояло из части фазы определения дозы 1b и части фазы 2. Часть фазы 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба+5 мг эверолимуса. В часть фазы 2 было включено в общей сложности 153 пациента с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР после 1 предшествующей анти-VEGFтаргетной терапии.

Первичным критерием эффективности, основанным на оценке ответа опухоли исследователем, была ВБП группы ленватиниб+эверолимус по сравнению с группой эверолимуса и группы ленватиниба по сравнению с группой эверолимуса. Другие показатели эффективности включали ОВ и ЧОО по оценке исследователя. Оценку опухоли проводили в соответствии с RECIST 1.1.

Группа ленватиниб+эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. В группе ленватиниба также отмечалось улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Общая выживаемость была выше в группе ленватиниб+эверолимус. Это исследование не обладало статистической мощностью для анализа ОВ.

Лечебный эффект комбинации препаратов в отношении ВБП и ЧОО был также подтвержден апостериорным ретроспективным независимым обзором результатов сканирования в слепом режиме. Группа ленватиниб+эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Результаты по показателю ЧОО соответствовали оценкам исследователей: 35.3% в группе ленватиниб+эверолимус, с одним полным ответом и 17 частичными ответами; ни у одного пациента не возникало объективного ответа в группе эверолимуса в пользу группы ленватиниб+эверолимус.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)

Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом.

Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии B или C согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC) и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5-6). Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени согласно mRECIST и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.

Ленватиниб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ.

На основании оценки исследователя в соответствии с mRECIST, терапия ленватинибом привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности - ВБП и ЧОО - по сравнению с сорафенибом. Лечение ленватинибом значительно продлило время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с сорафенибом с медианой ВДП более чем в 2 раза выше, чем у сорафениба. Ретроспективный независимый анализ снимков подтвердил оценку вторичных конечных точек ВБП, ВДП и ЧОО.

Оценка качества жизни (QoL) у пациентов с ГЦР

Были использованы 3 анкеты оценки качества жизни: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-HCC18 и EQ-5D-3L.

По сравнению с пациентами, получавшими ленватиниб, пациенты, получавшие сорафениб, испытывали больший риск более быстрого времени для клинически значимого ухудшения симптомов и функции для области диареи из анкеты EORTC QLQ-C30.

Рак эндометрия (РЭ)

Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в рандомизированном многоцентровом открытом Исследовании 309, проводившемся у 827 пациенток с прогрессирующим РЭ, ранее получавших хотя бы одну схему химиотерапии препаратами платины, в т.ч. при проведении неоадъювантной и адъювантной терапии, из которых 411 пациенток получали лечение ленватинибом и пембролизумабом, а в контрольной группе доксорубицином (n=306) или паклитакселом (n=110) по выбору врача-исследователя. Среди 697 пациентов c отсутствием высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR), 346 пациентов были рандомизированы в группу ленватиниба в комбинации с пембролизумабом, а 351 пациент - в группу доксорубицина (n=254) или паклитаксела (n=97) по выбору исследователя. Лечение ленватинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1., подтвержденного независимой централизованной оценкой в слепом режиме (BICR), до развития неприемлемой токсичности или для пембролизумаба - максимум 24 месяца. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП и ОВ по сравнению с химиотерапией по выбору врача-исследователя по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериям RECIST 1.1. ЧОО в группе комбинированной терапии ленватинибом и пембролизумабом составила 30.3% по сравнению с 15.1% при лечении доксорубицином или паклитакселом.

Удлинение интервала QT

Однократная доза 32 мг ленватиниба не увеличивала интервал QT/QTc на основании результатов тщательного исследования QT у здоровых добровольцев; однако увеличение интервала QT/QTc было зарегистрировано чаще у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых людей, взрослых людей с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и солидными опухолями.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: Tmax в плазме крови достигается примерно через 1-4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение Cmax препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%.

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99% (0.3-30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени - с α1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Подобное связывание с белками плазмы (от 97% до 99%) без зависимости от концентраций ленватиниба (от 0.2 до 1.2 мкг/мл) наблюдалось в плазме при печеночной недостаточности, почечной недостаточности и у здоровых субъектов.

Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).

Исследования in vitro показали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибировал активность альдегидоксидазы. У пациентов средний кажущийся объем распределения (Vz/F) первой дозы варьировал от 50.5 л до 92 л и в целом был постоянным для групп доз от 3.2 мг до 32 мг. Аналогичный средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии (Vz/ Fss) также в целом был постоянным и составлял от 43.2 л до 121 л.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в Р450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба, соответственно, при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением O-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизма in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов человека.

Выведение

После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (около 2.5%).

Линейность/Нелинейность

Пропорциональность показателей дозе препарата и накопление препарата в организме: у пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.

Ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме в равновесном состоянии. В указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировалась от 0.96 (20 мг) до 1.54 (6.4 мг). У пациентов с ГЦР с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью (7-8), получавших ленватиниб в дозе 8 мг, медиана индекса накопления составила 1.49.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.

Уровень экспозиции ленватиниба, на основе скорректированных по дозе показателей AUC(0-t) и AUC(0-inf) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности уровень экспозиции ленватиниба составлял приблизительно 119%, 107% и 180% (соответственно) от уровня его экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").

Данных по пациентам с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью, 3 пациента, получавших ленватиниб в основном исследовании) недостаточно. Данные по пациентам с ГЦР и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится печенью, экспозиция в этих группах пациентов может быть увеличена.

Медиана Т1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2.16%).

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба на основе показателя AUC(0-inf) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составил 101%, 90% и 122%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз/сут, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность (японцы по сравнению с другими, европеоиды по сравнению с другими) не оказали значительного влияния на клиренс ленватиниба (см. раздел "Режим дозирования").

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Показания препарата Ленвима®

Дифференцированный рак щитовидной железы

в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом.

Гепатоцеллюлярный рак

в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии.

Почечно-клеточный рак

в комбинации с пембролизумабом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком; в комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Рак эндометрия

в комбинации с пембролизумабом у взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Капсулы размером №4, с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "Є" на крышечке и "LENV 10 mg" на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

1 капс.
ленватиниб (в виде мезилата) 10 мг

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; оболочка капсулы: гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172); чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (E172), калия гидроксид, пропиленгликоль.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Места вскрытия пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Режим дозирования

Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Способы введения и применения

Препарат Ленвима® предназначен для приема внутрь.

Капсулы следует принимать 1 раз/сут, примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого.

Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не следует смешивать более одного препарата в стакане одновременно.

Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки после завершения приготовления и приема препарата.

Режим дозирования

В случае, если прием очередной дозы отложен более чем на 12 ч, эту дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.

Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (2 капсулы 10 мг и 1 капсула 4 мг) 1 раз/сут. Суточная доза может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии").

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (2 капсулы 4 мг) 1 раз/сут для пациентов с массой тела <60 кг и 12 мг (3 капсулы 4 мг) 1 раз/сут для пациентов с массой тела ≥60 кг. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии").

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР)

Ленвима в комбинации с пембролизумабом в качестве терапии 1-й линии

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (2 капсулы 10 мг) 1 раз/сут в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии"). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Ленвима в комбинации с эверолимусом в качестве терапии 2-й линии

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (1 капсула 10 мг и 2 капсулы 4 мг) 1 раз/сут в комбинации с 5 мг эверолимуса 1 раз/сут. Суточные дозы ленватиниба и, при необходимости, эверолимуса могут быть пересмотрены в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии"). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению эверолимуса для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Рак эндометрия (РЭ)

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (2 капсулы 10 мг) 1 раз/сут в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии"). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Коррекция дозы во время терапии

Для управления нежелательными реакциями (НР) может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена терапии ленватинибом (см. раздел "Особые указания"). Реакции от легкой до умеренной степени тяжести (1 и 2 степени), как правило, не требуют приостановки терапии ленватинибом, за исключением случаев, когда пациент не переносит их, несмотря на эффективность терапии.

Тяжелые (степень 3) или непереносимые НР требуют приостановки терапии ленватинибом до улучшения реакции до степени от 0 до -1 или до исходного уровня.

Общие рекомендации по коррекции дозы для управления НР, ассоциированными с ленватинибом представлены в таблице 1. Специфические рекомендации по дозированию для каждого показания представлены в таблице 2.

При применении ленватиниба в комбинации с пембролизумабом для лечения ПКР или рака эндометрия (РЭ), приостанавливают лечение одним или обоими препаратами, либо снижают дозу ленватиниба в зависимости от ситуации. Уменьшение дозы пембролизумаба не рекомендуется. Отмена пембролизумаба проводится в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.

В случае возникновения НР, ассоциированных с эверолимусом, при лечении ПКР, лечение эверолимусом следует приостановить, уменьшить его дозу, назначив прием через день, либо отменить (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса).

В случае возникновения НР, ассоциированных как с ленватинибом, так и с эверолимусом, следует уменьшить дозу ленватиниба (см. Таблицу 1) перед уменьшением дозы эверолимуса.

В случае возникновения жизнеугрожающих реакций (4-й степени тяжести, за исключением лабораторных отклонений, признанных не опасными для жизни) все препараты следует отменить.

При установлении степени тяжести НР следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteriafor Adverse Events (CTCAE)).

Таблица 1. Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Нежелательная реакция Степень тяжести по CTCAE Действие Снижение дозы и возобновление приема ленватиниба

Артериальная гипертензия Степень 3 (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию) Прервать При улучшении до Степени 0,1 или 2 см. Таблицу 4 в разделе "Особые указания"

Степень 4 Отменить Не возобновлять

Протеинурия > 2 г/24 ч Прервать При улучшении до менее 2 г/24 ч

Нефротический синдром Отменить Не возобновлять

Нарушение функции почек или почечная недостаточность Степень 3 Прервать При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня

Степень 4* Отменить Не возобновлять

Сердечная недостаточность Степень 3 Прервать При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня

Степень 4 Отменить Не возобновлять

Синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Любая Прервать Рассмотреть возможность возобновления в сниженной дозе при улучшении до Степени 0-1

Гепатотоксичность Степень 3 Прервать При улучшении до Степени 01 или первоначального уровня

Степень 4* Отменить Не возобновлять

Тромбоэмболия артерий Любая Отменить Не возобновлять

Кровотечение и тромбоцитопения* Степень 3 Прервать При улучшении до Степени 0-1

Степень 4 Отменить Не возобновлять

Гастроинтестинальная перфорация или фистула Степень 3 Прервать При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня

Степень 4 Отменить Не возобновлять

Не гастроинтестинальная фистула Степень 4 Отменить Не возобновлять

Удлинение интервала QT >500 мс Прервать При улучшении до <480 мс или первоначального уровня

Диарея Степень 3 Прервать При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня

Степень 4 (несмотря на проведение лекарственной терапии) Отменить Не возобновлять

* результаты лабораторных исследований Степени 4 могут расцениваться как не угрожающие жизни - действия как при тяжелых реакциях (Степени 3).

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы ленватиниба при возникновении нежелательных реакций

Показание 1-e снижение дозы до: 2-е снижение дозы до: 3-е снижение дозы до:

ДРЩЖ 20 мг 1 раз/сут 14 мг 1 раз/сут 10 мг 1 раз/сут

ПКР 14 мг 1 раз/сут 10 мг 1 раз/сут 8 мг 1 раз/сут

РЭ 14 мг 1 раз/сут 10 мг 1 раз/сут 8 мг 1 раз/сут

ГЦР

масса тела 60 кг и более 8 мг 1 раз/сут 4 мг 1 раз/сут 4 мг через день

масса тела менее 60 кг 4 мг 1 раз/сут 4 мг через день Отменить

Особые группы пациентов

Информация по клиническому опыту применения ленватиниба в комбинации с пембролизумабом представлена в разделе "Побочное действие".

Данные по применению ленватиниба в комбинации с эверолимусом у большинства особых групп пациентов отсутствуют.

Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже) должны начинать лечение с полной рекомендуемой дозы, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Некоторые субпопуляции пациентов могут иметь худшую переносимость ленватиниба (см. раздел "Побочное действие"). После начала лечения в рекомендуемой дозе, она может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с артериальной гипертензией

Достаточный контроль АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг показателей АД (см. раздел "Особые указания" и "Побочное действие").

Пациенты с печеночной недостаточностью

ДРЩЖ, ПКР и РЭ

Данные о применении комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Данные о применении комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с легкой или средней (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза ленватиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) составляет:

ДРЩЖ - 14 мг 1 раз/сут;

ПКР - 10 мг 1 раз/сут;

РЭ - 10 мг 1 раз/сут.

Дальнейшие корректировки дозы могут потребоваться в зависимости от индивидуальной переносимости.

Комбинированное лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должно применяться только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Побочное действие"). Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом или эверолимусом у пациентов с нарушением функции печени. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба или эверолимуса для определения дозировки пациентам с нарушением функции печени.

ГЦР

У пациентов с ГЦР и легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата пациентам с ГЦР и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Таким пациентам рекомендуется тщательный контроль общей переносимости (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Ленватиниб не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) и не рекомендуется для таких пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

ДРЩЖ, ПКР и РЭ

У пациентов с легкой (КК 60-89 мл/мин) или средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) рекомендованная начальная доза ленватиниба составляет:

ДРЩЖ - 14 мг 1 раз/сут;

ПКР - 10 мг 1 раз/сут;

РЭ - 10 мг 1 раз/сут.

Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Исследования у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились, в связи с чем, применение ленватиниба у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом или эверолимусом у пациентов с нарушением функции почек. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба или эверолимуса для определения дозировки пациентам с нарушением функции почек.

ГЦР

У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.

Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию пациентам с ГЦР, имеющим тяжелую почечную недостаточность.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Данные по применению у пациентов 75 лет и старше ограничены (см. раздел "Побочное действие").

Расовая принадлежность

Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, ограничены (см. раздел "Побочное действие").

Состояние пациента

Пациенты со статусом общего состояния по шкале ECOG (восточной объединенной группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследования 205/ПКР.

Пациенты со статусом общего состояния по шкале Карновского <70 были исключены из исследования 307/ПКР. Оценка пользы и риска у этих пациентов не проводилась.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ, ПКР и РЭ

Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от массы тела не требуется. Данные по применению у пациентов с ПКР и РЭ с массой тела менее 60 кг ограничены (см. раздел "Побочное действие").

ГЦР

Экспозиция ленватиниба при ГЦР в исследовании REFLECT была сопоставима у пациентов с массой тела менее 60 кг, получавших начальную дозу 8 мг, и пациентов с массой тела 60 кг и более, получавших начальную дозу 12 мг. (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с ГЦР массой тела менее 60 кг, кроме имеющих среднюю или тяжелую степень печеночной недостаточности, либо тяжелую степень почечной недостаточности, должны начинать лечение с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (2 капсулы по 4 мг), после чего доза может быть скорректирована на основании индивидуальной переносимости.

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью).

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью) независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой почечной недостаточностью независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Дети

Препарат Ленвима не следует применять у детей младше 2 лет в связи с наличием проблем с безопасностью, выявленных в исследованиях на животных. Безопасность и эффективность препарата Ленвима у детей в возрасте от 2 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Сводная информация по безопасности

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенных данных, полученных у 497 пациентов с ПКР и 530 пациентов с РЭ, получавшим ленватиниб в комбинации с пембролизумабом в исследованиях 111, 307 и 309 соответственно, 62 пациентов с ПКР, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, в исследовании 205, а также 452 пациентов с ДРЩЖ и 496 пациентов с ГЦР, которые получали ленватиниб в виде монотерапии.

ДРЩЖ и ПКР (ленватиниб в комбинации с эверолимусом)

Наиболее часто встречавшиеся НР у пациентов с ДРЩЖ и c ПКР в исследовании 205 (>30% случаев), включали диарею (80.6%), артериальную гипертензию (70.1%)*, утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.7%), снижение массы тела (52.6%)*, рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), протеинурию (38.9%)*, стоматит (36.9%)*, головную боль (35.8%)*, дисфонию (35.6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34.1%)*, периферический отек (33.9%) и гиперхолестеринемию (30.6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Наиболее важными серьезными НР были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11.3%), тромбоэмболии артерий (3.9%)*, сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровоизлияние (1.6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0.7%)*, PRES/RPLS (0.2%)*, и печеночная недостаточность (0.2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, НР приводили к снижению дозы ленватиниба в 63.1% случаев и к полной отмене препарата - в 19.5% случаев. Наиболее частыми НР, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые НР, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.

В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмене - в 18 (29.0%) случаев. Наиболее частыми НР, которые приводили к снижению доз (у 5 и более % пациентов) в группе ленватиниб+эверолимус, являлись диарея (21.0%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%).

ПКР (ленватиниб в комбинации с пембролизумабом)

Наиболее часто встречавшиеся НР (>30% случаев) включали диарею (61.8%), артериальную гипертензию (51.5%), утомляемость (47.1%), гипотиреоз (45.1%), снижение аппетита (42.1%), тошноту (39.6%), стоматит (36.6%), протеинурию (33.0 %), дисфонию (32.8%) и артралгию (32.4%).

Наиболее часто встречавшиеся тяжелые реакции (степень тяжести 3 и выше) (>5% случаев) включали артериальную гипертензию (26.2%), повышение уровня липазы в крови (12.9%), диарею (9.5%), протеинурию (8.0%), повышение уровня амилазы в крови (7.6%), снижение массы тела (7.2%) и утомляемость (5.2%).

Из 497 пациентов НР приводили к изменению дозы (ее прерыванию или снижению) или отмене любого из исследуемых препаратов у 86.3% и 33.4% пациентов, соответственно. При этом отмена ленватиниба произошла у 23.7% пациентов, а 2 препаратов - у 12.9% пациентов. Наиболее частыми НР (>1% случаев), приведшими к отмене ленватиниба, пембролизумаба или 2 препаратов, были диарея (2.0%), протеинурия (1.8%), сыпь (1.4%), инфаркт миокарда (1.4%) и острый инфаркт миокарда (1.0%). НР, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба (>1% случаев), были протеинурия (1.8%), инфаркт миокарда (1.4%) и диарея (1.0%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.

Прерывание приема ленватиниба, пембролизумаба или 2 препаратов из-за НР произошло у 80.1% пациентов; прием ленватиниба был прерван у 75.3%, а прием 2 препаратов - у 38.6% пациентов. Доза ленватиниба была снижена у 68.4% пациентов. Наиболее частыми НР (>5% случаев), приводившими к снижению дозы или прерыванию приема ленватиниба, были диарея (25.6%), артериальная гипертензия (16.1%), протеинурия (13.7%), утомляемость (13.1%), снижение аппетита (10.9%), синдром ЛПЭ (10.7%), тошнота (9.7%), астения (6.6%), стоматит (6.2%), повышение уровня липазы в крови (5.6%) и рвота (5.6%).

ГЦР

Наиболее часто встречавшиеся НР (>30% случаев), включали артериальную гипертензию (44.0%), диарею (38.1%), снижение аппетита (34.9%), утомляемость (30.6%) и снижение массы тела (30.4%).

Наиболее важными серьезными НР были печеночная недостаточность (2.8%), печеночная энцефалопатия (4.6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1.4%), внутримозговое кровоизлияние (0.6%), тромбоэмболии артерий (2.0%), включая инфаркт миокарда (0.8%), церебральный инфаркт (0.4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0.4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1.4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8.7% на ленватинибе), чем при других типах опухолей (1.4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

Среди 496 пациентов с гепатоцеллюлярным раком НР приводили к снижению дозы ленватиниба в 62.3% случаев и к полной его отмене - в 20.2% случаев. Наиболее частыми НР, которые являлись причиной снижения дозы (у 5 и более% пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми НР, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

РЭ

Наиболее часто встречавшиеся НР (>20% случаев), включали артериальную гипертензию (63%), диарею (57%), гипотиреоз (56%), тошноту (51%), снижение аппетита (47%), рвоту (39%), утомляемость (38%), снижение массы тела (35%), артралгию (33%), протеинурию (29%), запор (27%), головную боль (27%), инфекцию мочевыводящих путей (27%), дисфонию (25%), боли в животе (23%), астению (23%), синдром ЛПЭ (23%), стоматит (23%) и гипомагниемию (20%).

Наиболее частыми (>5% случаев) тяжелыми (степень тяжести 3 и выше) НР были артериальная гипертензия (37.2%), снижение веса (9.1%), диарея (8.1%), повышение уровня липазы в крови (7.7%), снижение аппетита (6.4%), астения (6%), утомляемость (6%), гипокалиемия (5.7%), гипонатриемия (5.3%) и протеинурия (5.1%).

Отмена ленватиниба из-за НР произошла у 30.6% пациентов, 2 препаратов - 15.3% пациентов.

Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводившими к отмене ленватиниба, были артериальная гипертензия (1.9%), диарея (1.3%), астения (1.3%), снижение аппетита (1.3%), протеинурия (1.3%) и снижение массы тела (1.1%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.

Прерывание приема ленватиниба из-за НР произошло у 63.2% пациентов, 2 препаратов - у 34.3% пациентов.

Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12.6%), диарея (11.5%), протеинурия (7.2%), рвота (7%), утомляемость (5.7%), снижение аппетита (5.7%), тошнота (4.9%), повышение уровня АЛТ (3.4%), астения (3.2%), снижение массы тела (2.8%), инфекции мочевыводящих путей (2.6%), повышение уровня АСТ (2.5%), боль в животе (2.5%), повышение уровня липазы в крови (2.3%), головная боль (2.1%), артралгия (1.9%), гипотиреоз (1.9%), стоматит (1.9%), обезвоживание (1.7%), повышение креатинина в крови (1.7%) ), повышение уровня амилазы (1.5%), гипертермия (1.5%), повышение билирубина в крови (1.3%), периферические отеки (1.3%), холецистит (1.1%) и пневмония (11%).

Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к прерыванию приема 2 препаратов, были диарея (4.7%), повышение уровня АЛТ (2.1%), утомляемость (1.9%), астения (1.7%), повышение уровня АСТ (1.7%), рвота (1.7%), повышение уровня липазы (1.7%), инфекция мочевыводящих путей (1.5%), снижение массы тела (1.3%), артериальная гипертензия (1.3%), тошнота (1.3%), холецистит (1.1%) и повышение креатинина в крови (1.1%).

Снижение дозы ленватиниба из-за НР произошло у 67.0% пациентов. Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16.2%), диарея (12.5%), синдром ЛПЭ (9.1%), утомляемость (8.7%), протеинурия (7.7%), снижение аппетита (6.6%), тошнота (5.5%), астения (5.1%), снижение массы тела (5.1%), артралгия (4.3%), стоматит (3.4%), рвота (3.4%), снижение количества тромбоцитов (2.5%), боль в животе (1.5%), повышение уровня АЛТ (1.5%), тромбоцитопения (1.5%), повышение липазы (1.3%) и головная боль (1.1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 приведены НР, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР) и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) и пембролизумабом (ПКР и РЭ), а также выявленные в ходе пострегистрационного применения ленватиниба.

Частота возникновения определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В пределах каждой категории частоты НР представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лечение ленватинибом

Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA) Монотерапия (ДРЩЖ и ГЦР)/

комбинация с эверолимусом (ПКР) Комбинация с пембролизумабом (ПКР и РЭ)

Инфекции и инвазии

Очень часто Инфекции мочевыводящих путей Инфекции мочевыводящих путей

Нечасто Перинеальный абсцесс

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто Тромбоцитопенияa

Лейкопенияa

Нейтропенияa Тромбоцитопенияa

Нейтропенияa

Часто Лимфопенияa Лейкопенияa

Лимфопенияa

Нечасто Инфаркт селезенки

Со стороны эндокринной системы

Очень часто Гипотиреоз

Повышение уровня ТТГ в крови* Гипотиреоз

Повышение уровня ТТГ в крови*

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто Гипокальциемия* Гиперхолестеринемияb,*

Гипокалиемия

Снижение массы тела

Снижение аппетита Гипокалиемия

Гиперхолестеринемияb,*

Гипомагниемияb

Снижение массы тела

Снижение аппетита

Часто Обезвоживание

Гипомагниемияb Обезвоживание

Гипокальциемия*

Психические нарушения

Очень часто Бессонница Бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто Головокружение

Головная боль

Дисгевзия Головокружение

Головная боль

Дисгевзия

Часто Острое нарушение мозгового кровообращенияX

Нечасто Синдром обратимой задней энцефалопатии

Монопарез

Транзиторная ишемическая атака Синдром обратимой задней энцефалопатии

Острое нарушение мозгового кровообращенияX

Монопарез

Транзиторная ишемическая атака

Со стороны сердца

Часто Инфаркт миокардаc,X

Сердечная недостаточность

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Снижение фракции выброса Инфаркт миокардаc,X

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Нечасто Сердечная недостаточность

Снижение фракции выброса

Со стороны сосудов

Очень часто Кровотечениеd,*,X

Артериальная гипертензияe,*

Артериальная гипотензия Кровотечениеd,*,X

Артериальная гипертензияe,*

Часто Артериальная гипотензия

Частота неизвестна Аневризмы и расслоение артерий Аневризмы и расслоение артерий

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто Дисфония Дисфония

Часто Тромбоэмболия легочной артерииX Тромбоэмболия легочной артерииX

Нечасто Пневмоторакс Пневмоторакс

Со стороны ЖКТ

Очень часто Диарея

Боль в животеf

Рвота

Тошнота

Воспаление полости ртаg

Боль в полости ртаh

Запор

Диспепсия

Сухость слизистой оболочки полости рта Диарея

Боль в животеf

Рвота

Тошнота

Воспаление полости ртаg

Боль в полости ртаh

Запор

Диспепсия

Сухость слизистой оболочки полости рта

Повышение активности липазы

Повышение активности амилазы

Часто Фистула прямой кишки

Метеоризм

Повышение активности липазы

Повышение активности амилазы Панкреатитi

Метеоризм

Нечасто Панкреатитi Фистула прямой кишки

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто Повышение концентрации билирубина в кровиj,*

Гипоальбуминемияj,*

Повышение активности АЛТ*

Повышение активности АСТ* Гипоальбуминемияj,*

Повышение активности АЛТ*

Повышение активности АСТ*

Повышение активности ЩФ

Часто Печеночная недостаточностьk,*,X

Печеночная энцефалопатияl,*,X

Повышение активности ЩФ

Нарушение функции печени

Повышение активности ГГТ

Холецистит

Холецистит

Нарушение функции печени

Повышение концентрации билирубина в кровиj,*

Повышение активности ГГТ

Нечасто Повреждение клеток печени/гепатитm Печеночная недостаточностьk,*,X

Печеночная энцефалопатияl,*,X

Повреждение клеток печени/гепатитm

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Сыпь

Алопеция Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Сыпь

Часто Гиперкератоз Алопеция

Гиперкератоз

Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто Боль в спине

Артралгия

Миалгия

Боль в конечностях

Костно-мышечная боль Боль в спине

Артралгия

Миалгия

Боль в конечностях

Костно-мышечная боль

Нечасто Остеонекроз челюсти

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто Протеинурия* Протеинурия*

Повышение концентрации креатинина в крови

Часто Эпизоды почечной недостаточностиn,*,X

Нарушение функции почек*

Повышение концентрации креатинина в крови

Повышение концентрации мочевины в крови Эпизоды почечной недостаточностиn,*,X

Повышение концентрации мочевины в крови

Нечасто Нефротический синдром Нарушение функции почек*

Нефротический синдром

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто Утомляемость

Астения

Периферический отек Утомляемость

Астения

Периферический отек

Часто Чувство дискомфорта Чувство дискомфорта

Нечасто Нарушение заживления ран Не гастроинтестинальная фистулаo

Нарушение заживления ран

Частота неизвестна Не гастроинтестинальная фистулаo

* См. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций" данного раздела для получения подробной информации.

X Включая случаи с летальным исходом.

Следующие термины были объединены:

a: Тромбоцитопения включает снижение числа тромбоцитов в крови. Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.

b: Гипомагниемия включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.

c: Инфаркт миокарда включает острый инфаркт миокарда.

d: Кровотечение включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы, артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение, геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища и маточное кровотечение.

Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение.

Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в ЖКТ.

e: Артериальная гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.

f: Боль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области.

g: Воспаление полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

h: Боль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт языка.

i: Панкреатит включает острый панкреатит.

j: Повышение концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.

k: Печеночная недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.

l: Печеночная энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

m: Повреждение клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.

n: Эпизоды почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев.

o: Негастроинтестинальная фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая 1 случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44.5% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 30.9% пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3 степени тяжести у 23.5% пациентов (14.6% в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3.6% пациентов) или снижения дозы препарата (3.4% пациентов). У одного (0.2%) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR артериальная гипертензия была зарегистрирована у 56.3% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, и у 42.6% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. Реакции степени 3 или выше наблюдались в 28.7% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб, по сравнению с 19.4% в группе сунитиниба. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб+пембролизумаб, составило 0.7 месяца. Модификации дозы ленватиниба произошли у 16.8% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание дозы у 9.1%, снижение дозы у 11.9% и отмена лечения у 0.9%).

В ходе клинического исследования 205 артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41.9% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 12.9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10.0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции любой, либо 3-й степени тяжести и выше в группе ленватиниб+эверолимус составило 4.9 и 6.9 недель соответственно.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) артериальная гипертензия была зарегистрирована у 65% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб и у 5.4% пациентов в группе терапии по выбору врача. Реакции степени тяжести 3 или выше наблюдались у 38.4% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб по сравнению с 2.3% пациентов в группе терапии по выбору врача. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб+пембролизумаб составило 15 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 27.3% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание дозы у 12.8%, снижение дозы у 17.7% и отмена лечения у 2.0%).

Протеинурия (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана времени до возникновения протеинурии составляла 6, 7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10.7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16.9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT протеинурия была зарегистрирована у 26.3% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 12.2% пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5.9% пациентов (1.7% в группе сорафениба). Медиана времени до возникновения протеинурии составило 6.1 недель. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6.9% пациентов) или снижения дозы препарата (2.5% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.6% пациентов.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14.0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус составило 6.1 и 20.1 недель соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4.8% пациентов.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) протеинурия была зарегистрирована у 29.6% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 5.4% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 34.5 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 14.3% пациентов (прерывание дозы у 7.6%, снижение дозы у 7.9% и отмена лечения у 1.2%).

Нарушение функции почек или почечная недостаточность (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT у 5.0% пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1.9% нарушение функции почек (включая 3.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0.8% пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0.8% случаев 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT у 7.1% пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1.9% пациентов, получавших ленватиниб.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР у 8.1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3.2% нарушение функции почек (включая 9.7% случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2.0% пациентов (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести).

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) у 18.2% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек (включая 4.2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 86.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 6.2% пациентов (прерывание дозы у 4.7%, снижение дозы у 1.7% и отмена лечения у 1.2%).

Сердечная дисфункция (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 6.5% пациентов, получавших ленватиниб (включая 1.5% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2.3% пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, сердечная дисфункция (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалась у 0.6% пациентов в группе, ленватиниба (включая 0.4% случаев 3-й степени тяжести и выше.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 4.8% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 4.0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения снижении фракции выброса / сердечной недостаточности любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб+эверолимус составило 15.7 и 32.8 недель соответственно.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о сердечной дисфункции у 1.0% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 0.5% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 112.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 0.5% пациентов (прерывание дозы у 0.2%, снижение дозы у 0.2% и отмена лечения у 0.2%).

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRLS) (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба, и ни одного случая в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба. Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом, было зафиксировано 5 случаев (0.3%) PRES (включая 0.2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ленватиниба, произошедший после 18.4 недель терапии. В группе ленватиниб+эверолимус, и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано.

Гепатотоксическое действие (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы IIISELECT наиболее частые НР со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов в группе ленватиниба и 15% пациентов в группе плацебо), повышение.активности ферментов печени - АЛТ (7.7% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо) и АСТ (6.9% пациентов в группе ленватиниба и 1.5% пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ленватиниба составила 12.1 недели. Реакции со стороны печени 3-й степени тяжести и выше (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата - у 0.4% пациентов.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT наиболее частые НР о стороны печени в группе ленватиниба включали повышение концентрации билирубина в крови (14.9%), повышение активности АСТ (13.7%), повышение активности АЛТ (11.1%), гипоальбуминемию (9.2%), печеночную энцефалопатию (8.0%), повышение активности ГГТ (7.8%) и повышение активности ЩФ крови (6.7%). Медиана времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6.4 недель.

Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26.1% пациентов в группе ленватиниба. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3.2% пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая 4 смертельных исхода) наблюдалась у 8.4% пациентов (в том числе 5.5% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе ленватиниба произошло 17 (3.6%) случаев смерти из-за проявлений гепатотоксичности и 4 (0.8%) случаев смерти в группе сорафениба. Гепатотоксические НР приводили к временной приостановке лечения ленватинибом у 12.2% пациентов, к снижению дозы - у 7.4% пациентов и к полной отмене препарата - у 5.5% пациентов.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR наиболее частыми НР со стороны печени, в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, были: повышение активности ферментов печени, включая повышение активности АЛТ (11.9%), АСТ (11.1%) и билирубина в крови (4.0%). Подобные события произошли в группе, получавшей сунитиниб, с частотой 10.3%, 10.9% и 4.4% соответственно. Медиана времени до появления реакций со стороны печени составляло 3.0 месяца (любой степени тяжести) в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, и 0.7 месяца в группе, получавшей сунитиниб. Реакции 3 степени тяжести со стороны печени наблюдались у 9.9% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, и у 5.3% пациентов, получавших сунитиниб. Реакции со стороны печени привели к прерыванию приема и снижению дозы ленватиниба у 8.5% и 4.3% пациентов, соответственно, и к полной отмене ленватиниба у 1.1% пациентов.

В ходе клинического исследования 205 наиболее частые НР со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ - в 9.7% случаев, АСТ - в 4.8% случаев, ЩФ - в 4.8% случаев и билирубина - в 3.2% случаев). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб+эверолимус, составляла 6.7 и 14.2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3.2% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1.6% и 1.6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3.2% пациентов.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о гепатотоксичности у 33.7% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 12.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 56.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 11.3% пациентов (прерывание дозы у 7.9%, снижение дозы у 3.0% и отмена лечения у 3.2%).

Тромбоэмболии артерий (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5.4% пациентов из группы ленватиниба и у 2.3% пациентов из группы плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT.случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2.3% пациентов, получавших ленватиниб.

Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0.5%) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR 5.4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, сообщали о случаях тромбоэмболии артерий (из которых 3.7% имели степень тяжести >3) по сравнению с 2.1% пациентов в группе, получавшей сунитиниб (из которых 0.6% имели степень тяжести >3). Случаев с летальным исходом не выявлено. Наиболее частыми случаями тромбоэмболии артерий в группе ленватиниб+пембролизумаб были острый инфаркт миокарда (1.7%) и инфаркт миокарда (1.7%). Один случай инфаркта миокарда (0.3%) произошел в группе, получавшей сунитиниб. Медиана времени до начала тромбоэмболии артерий составила 10.4 месяца в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб.

В ходе клинического исследования 205, случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Время до возникновения составило 69.6 недель. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6.0% пациентов (включая 4.0% случаев 3-й степени тяжести и выше).

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий у 3.7% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 2.2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 59.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 2.2% пациентов (прерывание дозы у 0.2% и отмена лечения у 2.0%).

Кровотечения (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов в группе ленватиниба (из которых 1.9% имели степень тяжести >3) и у 18.3% пациентов в группе плацебо (из которых 3.1% имели степень тяжести >3). Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на >0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11.9%), гематурию (6.5%), кровоподтек (4.6%), кровотечение из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечение из прямой кишки (1.5%), гематому (1.1%), геморроидальное кровотечение (1.1%), кровотечение из гортани (1.1%), петехию (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%).

Медиана времени до первого эпизода кровотечения в группе ленватиниба составила 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных реакций (3.4% и 3.8%), реакций, потребовавших отмены лечения (1.1% и 1.5%), а также приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и 0%).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT кровотечения были зарегистрированы у 24.6% пациентов (включая 5.0% 3-й степени тяжести и выше). Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3.4% пациентов, 4-й степени тяжести - у 0.2% пациентов и 7 пациентов (1.5%) имели НР 5 степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана времени до первого эпизода кровотечения составила 11.9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3.2%, к снижению его дозы - у 0.8% и к полной отмене препарата - у 1.7% пациентов.

ПКР

В ходе клинического исследования 205, кровотечения были зарегистрированы у 38.7% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2.0%, включали: носовое кровотечение (22.6%), гематурию (4.8%), гематому (3.2%) и желудочное кровотечение (3.2%). Медиана времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус составило 10.2 и 7.6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3.2% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус.

Был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе ленватиниб+эверолимус и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ленватиниба в монотерапии.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о случаях кровотечений у 24.4% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, а реакции 3й степени тяжести наблюдались у 3.0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 65.0 дней. Модификации дозы произошли у 4.4% пациентов (прерывание дозы у 2.2%, снижение дозы у 1.2% и отмена лечения у 1.7%).

Гипокальциемия (см. раздел "Особые указания", Удлинение интервала QT)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составило 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5.0% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов, соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, гипокальциемия наблюдалась у 1.1% пациентов (включая 0.4% 3-й степени тяжести и выше). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема ленватиниба, имел место у одного пациента (0.2%) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 гипокальциемия была зарегистрирована у 8.1% в группе ленватиниб+эверолимус (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4.0% пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус составляла 28.3 и 45.9 недель соответственно.

Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) гипокальциемия была зарегистрирована у 3.9% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, а реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1.0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 148.0 дней. Модификации дозы произошли у 0.2% пациентов (прерывание дозы).

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1.9% пациентов из группы ленватиниба и у 0.8% пациентов из группы плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1.9% пациентов из группы ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус и ни у одного из пациентов в группах монотерапии ленватинибом или эверолимусом.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 2.5% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб (все 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 117.0 дней. Модификации дозы произошли у 1.0% пациентов (отмена лечения).

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных (см. раздел "Особые указания")

При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, отличных от желудка или кишечника при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев).

Удлинение интервала QT (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 8.8% пациентов из группы ленватиниба и у 1.5% пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2% в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 6.9% пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QTcF до значения более 500 мс составили 2.4%.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи удлинения интервала QTc более чем на 60 мс зафиксированы у 11% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Случаи удлинения интервала QTc до значения более 500 мс зафиксированы у 6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Случаев удлинения интервала QTc до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) случаи удлинения интервала QT зафиксированы у 3.9% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб (включая 0.5% случаев 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 115.5 дней. Модификации дозы произошли у 0.7% пациентов (прерывание дозы у 0.2% и снижение дозы у 0.5%).

Повышение уровня ТТГ в крови (см. раздел "Особые указания" Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/дисфункция щитовидной железы)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0.5 м ед./л или менее у 88% пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14% случаев в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89.6% пациентов. Повышение уровня ТТГ выше ВГН наблюдалось после начала терапии у 69.6% пациентов, принимавших ленватиниб.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR гипотиреоз развился у 47.2% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, и у 26.5% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. В целом большинство случаев гипотиреоза в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, было 1 или 2 степени тяжести. Гипотиреоз 3 степени тяжести был зарегистрирован у 1.4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, по сравнению с отсутствием в группе, получавшей сунитиниб. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ на этапе включения в исследование повышение уровня ТТГ наблюдалось у 85.0% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, по сравнению с 65.6% пациентов, получавших сунитиниб. У пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, случаи гипотиреоза привели к модификации дозы ленватиниба (снижение или прерывание приема) у 2.6 % пациентов и к отмене ленватиниба у 1 пациента.

В ходе клинического исследования 205 гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе ленватиниб+эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60.5% случаев наблюдалось его повышение в группе ленватиниб+эверолимус против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) гипотиреоз был зарегистрирован у 68.2% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, реакции 3 степени тяжести наблюдались у 1.2% пациентов. Медиана времени до начала реакции составляла 77.9 дней. Модификации дозы произошли у 3.4% пациентов (прерывание дозы у 2.7%, снижение дозы у 0.7% и отмена лечения у 0.2%).

Диарея (см. раздел "Особые указания")

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи диареи зафиксированы у 67.4% пациентов из группы ленватиниба (включая 9.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16.8% пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи диареи зафиксированы у 38.7% пациентов из группы ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи диареи зафиксированы у 80.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 21.0% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34.0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого проявления диареи любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус, составила 4.1 и 8.1 недель соответственно. Диарея была наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) диарея была зарегистрирована у 54.2% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб (включая 7.6% случаев 3 степени тяжести и выше).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ДРЩЖ

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

ГЦР

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия встречалась более чем в 2 раза чаще у пациентов в возрасте >75 лет (17.2%), чем у пациентов младше 75 лет (7.1%). Печеночная энцефалопатия, как правило, была связана с неблагоприятными характеристиками заболевания на этапе включения в исследование или с применением сопутствующих лекарственных средств. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов.

ПКР

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую (>10% разница) частоту развития протеинурии, чем пациенты в возрасте <65 лет.

Пол

ДРЩЖ

У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

ГЦР

У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. У мужчин наблюдалось повышение частоты дисфонии (26.5%), по сравнению с женщинами (12.3%), снижения веса и снижения количества тромбоцитов. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.

ПКР

Частота возникновения диареи у мужчин была выше (разница >10%), чем у женщин.

Расовая принадлежность

ДРЩЖ

В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ДРЩЖ имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3 или 4 степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами.

ГЦР

В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ГЦР имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек.

ПКР

Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (>10% разница) частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии и гипотиреоза (включая повышение уровня гормонов щитовидной железы в крови), чем пациенты европеоидной расы, в то время как пациенты из европеоидной расы чаще страдали утомляемостью, тошнотой, артралгией, рвотой и астенией.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование

ДРЩЖ

У пациентов с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование, была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3 -й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).

ПКР

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование имели более высокую частоту возникновения протеинурии.

Пациенты с нарушением функции печени

ДРЩЖ

Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

ГЦР

Пациенты с ГЦР и исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью (около 20% пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

ДРЩЖ

У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

ГЦР

У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ

Пациенты с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3 -й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к ленватинибу или другим компонентам препарата;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);

С осторожностью: артериальная гипертензия; факторы риска аневризм/аневризмы в анамнезе; нарушение функции печени и почек тяжелой степени тяжести; случаи артериальных тромбоэмболий у пациентов за полгода перед началом терапии ленватинибом; факторы, влияющие на удлинение интервала QT; пожилой возраст ≥75 лет; хроническая сердечная недостаточность NYHA класс II и выше; нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда; аритмии с нестабильной гемодинамикой; инсульт за полгода перед началом терапии ленватинибом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Беременность

Данных о применении ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для человека. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента.

Ленватиниб не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком у женщин. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб не следует применять при грудном вскармливании.

Фертильность

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0.6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при хронических заболеваниях почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Применение у пожилых пациентов

Коррекция дозы препарата по возрасту не требуется. Данные по применению у пациентов старше 75 лет ограничены.

Особые указания

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел "Побочное действие"). Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости во временной приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты.

Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. По необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в Таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Уровень артериального давления (АД) Рекомендуемые мероприятия

Систолическое АД ≥140 <160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 <100 мм рт.ст. Продолжать прием ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент ее не получает

ИЛИ

Продолжить прием ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного препарата, либо назначить дополнительное лечение для нормализации АД

Систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии 1. Приостановить прием ленватиниба

2. При снижении систолического АД ≤150 мм рт.ст. и диастолического АД ≤95 мм рт.ст. и при получении стабильной дозы антигипертензивного препарата в течение не менее 48 ч, возобновить прием ленватиниба в уменьшенной дозе (см. раздел "Режим дозирования")

Угрожающие жизни осложнения (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз) Пациент нуждается в неотложной медицинской помощи. Прекратить прием ленватиниба, начать соответствующее лечение

Протеинурия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения коррекция дозы или полная отмена ленватиниба (см. раздел "Режим дозирования"). При возникновении нефротического синдрома прием ленватиниба необходимо отменить.

Гепатотоксическое действие

У пациентов с ДРЩЖ и ПКР, принимавших ленватиниб, наиболее частыми НР со стороны печени являлись повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови (см. раздел "Побочное действие"). Также у таких пациентов диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой <1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.

НР со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), с более высокой частотой сообщались у пациентов с ГЦР, принимавших ленватиниб, в сравнении с пациентами с ДРЩЖ и ПКР (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная энцефалопатия наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания.

Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала лечения, в течение первых 2 месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ГЦР должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").

У пациентов с любой степенью печеночной недостаточности необходимо тщательно контролировать наличие побочных реакций, связанных с функцией печени. Для пациентов с ДРЩЖ и ПКР с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует скорректировать начальную дозу ленватиниба. Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью). Ленватиниб не изучался у пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью), поэтому, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Нарушение функции почек, почечная недостаточность

У пациентов с функцией почек <60 мл/мин на этапе включения в исследование регистрировалось больше нежелательных явлений, включая летальные и серьезные нежелательные явления, а также явления 3 или 4 степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Также у таких пациентов с большей частотой требовалось прерывание, снижение дозы или отмена лечения. Рекомендуется снижение начальной дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования"), и также тщательный мониторинг во время лечения. Клинический опыт применения ленватиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Первичными идентифицированными факторами риска являлись имеющаяся почечная недостаточность, дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт (см. подраздел "Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание" данного раздела). Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих препараты, действующие на РААС, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел раздел "Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел "Режим дозирования").

Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание

Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию ленватинибом следует прекратить при сохранении диареи 4 степени, несмотря на проводимую терапию (см. раздел "Режим дозирования").

Токсические проявления со стороны ЖКТ (включая диарею, тошноту и рвоту) должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как гипокалиемия и гиперкалиемия, следует тщательно контролировать функцию почек и уровень электролитов (см. подраздел "Нарушение функции почек, почечная недостаточность" данного раздела).

Сердечная дисфункция

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность, а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. раздел "Режим дозирования").

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, также известный как RPLS) (с частотой менее 1%, см. раздел "Побочное действие"). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. подраздел "Артериальная гипертензия" данного раздела). У пациентов с симптомами и клиническими признаками PRES может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").

Артериальные тромбоэмболии

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались заболевания из группы артериальных тромбоэмболий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда (см. раздел "Побочное действие"). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск-польза для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию ленватинибом следует отменить (см. раздел "Режим дозирования").

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения (см. раздел "Беременность и лактация"). На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии артерий при одновременном приеме с пероральными контрацептивами.

Кровотечения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные кровотечения. Наиболее часто сообщалось о легком носовом кровотечении. Также сообщалось о серьезных случаях тромбоцитопении, которая может увеличивать риск развития кровотечений (см. раздел "Побочное действие").

Сообщалось о серьезных кровотечениях, связанных с опухолью, включая смертельные случаи у пациентов, получавших ленватиниб, а также о кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения или тромбоцитопении может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных

Пациенты могут подвергаться повышенному риску образования фистул при терапии ленватинибом. Случаи образования или увеличения фистул, затрагивающих области тела, помимо желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения (например, трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых органах). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие хирургические вмешательства и лучевая терапия могут быть факторами риска. Не следует начинать терапию ленватинибом у пациентов с фистулами, чтобы избежать ухудшения. Следует прекратить прием препарата у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой 4 степени тяжести (см. раздел "Режим дозирования"). Информация о прерывании лечения или снижения дозы для управления такими нежелательными явлениями ограничена, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может оказывать отрицательное воздействие на процесс заживления ран, как и другие препараты этого класса.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Побочное действие"). Медиана времени до возникновения удлинения интервала QTc составляла 16.1 недели в исследовании ДРЩЖ, 31.1 недели в исследовании монотерапии ГЦР и 30 недель в исследовании ПКР в комбинации. Следует проводить постоянный мониторинг электрокардиограмм с особым вниманием к пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов IА и III. В случае удлинения интервала QT более чем на 500 мс прием ленватиниба должен быть приостановлен. При восстановлении интервала QTc до первоначального уровня или не более 480 мс прием ленватиниба может быть возобновлен в сниженной дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже, чем 1 раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию следует прервать или скорректировать дозу ленватиниба по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии.

Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/Дисфункция щитовидной железы

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов, получавших ленватиниб в исследовании ПКР, с высокой частотой были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. раздел "Побочное действие").

Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также ежемесячно в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Осложнения заживления ран

Формальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема ленватиниба. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен.

Таким образом, решение о возобновлении терапии ленватинибом должно основываться на клинической оценке заживления ран.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении ленватиниба (см. раздел "Побочное действие"). Инвазивные стоматологические процедуры являются подтвержденным фактором риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом применения ленватиниба рекомендуется рассмотреть возможность стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения. Пациентам следует рекомендовать периодические стоматологические осмотры и процедуры по гигиене полости рта во время применения ленватиниба. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время терапии ленватинибом. Следует соблюдать осторожность при назначении ленватиниба пациентам, получающим препараты, связанные с риском развития остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты и деносумаб.

Особые группы пациентов

Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы (см. раздел "Побочное действие").

Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития дополнительной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.

Пациенты с низким статусом по шкале ECOG

Пациенты со статусом по шкале ECOG (восточной объединенной группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследований ПКР и ГЦР. Пациенты со статусом по шкале ECOG 3 и выше были исключены из исследований ДРЩЖ. Соотношение риск-польза у данной группы пациентов не изучалось.

Применение при печеночной недостаточности

См. подраздел "Особые группы пациентов" разделов "Режим дозирования" и "Фармакокинетика".

Применение при почечной недостаточности

См. подраздел "Особые группы пациентов" разделов "Режим дозирования" и "Фармакокинетика".

Применение у лиц пожилого возраста

Данные у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничены. Ленватиниб следует использовать с осторожностью у таких пациентов, учитывая его сниженную переносимость (см. разделы "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать побочные эффекты, такие как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о передозировке препарата Ленвима®, включая разовый прием 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением НР, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о НР. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил внутрь однократную дозу препарата Ленвима® 120 мг.

Лечение: специфический антидот при передозировке препаратом Ленвима® отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы ленватиниб не подвержен диализу. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата Ленвима® и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.