Зенон 10 мг+10 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 90 шт

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Препарат Зенон® является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Розувастатин + эзетимиб

ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Зенон® содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (Апо-B), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, Апо-B, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, Апо-B/аполипопротеина AI (АпоA1), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоA1.

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза N ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП Апо-B АпоA1

Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -42 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8% ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

При форсированном титровании в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.

В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Селективность эзетимиба касательно ингибирования абсорбции ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать абсорбцию 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП.

Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом в анамнезе.

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП, Апо-B и ТГ и повышал концентрацию ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов А, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.

Клиническая эффективность

Розувастатин + эзетимиб

Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в т.ч. терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.

В многоцентровом, проспективном, обсервационном, неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25.2%, концентрация ХС-ЛПНП на 35%, концентрация ТГ на 21%, а концентрация ХС-ЛПВП повысилась на 5.1%. На момент окончания исследования целевого показателя ХС-ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя ХС-ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) – 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) – 48% пациентов.

Краткосрочное лечение/Клиническая эффективность и безопасность

Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозе 10 мг/сут обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС-ЛПНП.

Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут снижал концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС-ЛПНП на 5.7%. Применение розувастатина в дозе 5 мг/сут в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрацию ХС-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозе 10 мг/сут в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозе 20 мг/сут.

В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС-ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов; вызывало статистически значимое большее снижение концентрации ОХС, ХС-неЛПВП и Апо-B, и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозе 10 мг/сут совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.

Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, активно контролируемое исследование (LPS15021) было проведено с участием 452 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и с высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые не контролируются должным образом приемом стабильной суточной дозы розувастатина 10 мг или 20 мг или эквипотентного (обладающего одинаковой эффективностью) статина, без какой-либо другой липид-модифицирующей терапии.

В течение 6-недельной фазы лечения двойного слепого режима:

208 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для приема розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде фиксированной комбинации доз (ФКД) (Р10/Э10, n = 104) или розувастатина в дозе 20 мг (Р20, n = 104);

244 пациента с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для получения розувастатина в дозе 20 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р20/Э10, n = 82) или розувастатина в дозе 40 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р40/Э10, n = 79), или розувастатина в дозе 40 мг (Р40, n = 83).

Первичной конечной точкой было процентное изменение рассчитанного уровня ХС-ЛПНП от исходного уровня до 6-й недели в модифицированной ITT-популяции.

В группе пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний среднее изменение ХС-ЛПНП (наименьших квадратов) по сравнению с исходным уровнем до 6 недели составило: -34.28% для группы Р40/Э10, -26.90% для группы Р20/Е10 и -14.62% для группы Р40. Было продемонстрировано преимущество ФКД (Р40/Э10 или Р20/Э10) по сравнению с Р40 при разнице средних значений наименьших квадратов -19.66% (р <0.001) и -12.28% (р = 0.015) соответственно.

В группе пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний большее снижение уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели также наблюдалось для ФКД: средние изменения ХС- ЛПНП (наименьших квадратов) составили -27.02% для группы Р10/Э10 и -21.82% для группы Р20. Клинически значимое снижение ХС-ЛПНП в группе Р10/Э10 наблюдалось, даже несмотря на то, что не могло быть продемонстрировано статистическое преимущество Р10/Е10 по сравнению с Р20 (средняя разница наименьших квадратов -5.20%; р = 0.306).

После исключения данных одного выбывшего участника в группе Р10/Э10 разница в процентном изменении ХС-ЛПНП между группами лечения была статистически значимой в группе очень высокого риска (разница средних значений наименьших квадратов: Р10/Э10 по сравнению с Р20: -8.84%; p = 0.026.

Общие результаты безопасности, полученные у пациентов со всеми тремя дозами препарата Зенон®, соответствовали известному профилю безопасности розувастатина и эзетимиба.

Долгосрочные эффекты

Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация ХС-ЛПНП составляла ≥70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут или розувастатином в дозе 2.5 мг/сут, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение эзетимибом в дозе 10 мг/сут + статин (n = 78), другая – двойной дозой статинов (n = 72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение эзетимибом + статин, в то время как концентрация ХС-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.

Пациенты детского возраста

Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетика

Средние значения AUC и Cmax для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.

Всасывание

Cmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Cmax достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.

Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Распределение

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Vd розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), т.к. является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. T1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

После приема внутрь 20 мг 14C-меченного эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11% – через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Линейность: системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность

Розувастатин: у пациентов с оценкой в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T1/2 розувастатина; у пациентов с оценкой в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Эзетимиб: после однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг/сут среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность

Розувастатин: у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметилрозувастатина – в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Эзетимиб: после однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (N=8; КК ≤30 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1.5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (N=9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Дополнительный пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.

Возраст и пол

Розувастатин: клинически значимого воздействия возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.

Эзетимиб: плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы проводить не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.

Этнические группы

Розувастатин: AUC и Cmax у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и Cmax увеличено приблизительно в 1.3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.

Генетический полиморфизм

Розувастатин: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Зенон® показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете:

при недостаточном контроле монотерапией статинами;

при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.

розувастатин (в форме розувастатина кальция) 10 мг (10.4 мг)

эзетимиб 10 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), натрия лаурилсульфат, повидон К25, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, титана диоксид (Е171), тальк.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.

15 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

15 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Режим дозирования

Препарат принимают независимо от приема пищи.

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Пациентам следует соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения препаратом Зенон®.

Препарат Зенон® не предназначен для применения в качестве начальной терапии.

При назначении препарата пациентам при недостаточном контроле монотерапией статинами, дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целевыми концентрациями липидов и терапевтическим ответом пациента.

При назначении препарата Зенон® при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации, начало лечения или коррекцию дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить только с монопрепаратами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенту следует применять препарат Зенон® в дозировке, соответствующей дозам монокомпонентов в предыдущей схеме лечения.

Рекомендованная доза препарата Зенон® - 1 таблетка/сут.

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот

Препарат Зенон® следует принимать по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Дети

Применение препарата Зенон® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду недостаточных данных о безопасности и эффективности (см. раздел "Противопоказания").

Пожилые пациенты

Для пациентов в возрасте старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Препарат Зенон® не подходит для начальной терапии для этой группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Зенон® противопоказано у пациентов со средним (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Зенон® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести коррекции дозы розувастатина не требуется

Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК <60 мл/мин) рекомендуется начинать терапию с наименьшей по величине дозы розувастатина.

Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). Применение препарата Зенон® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел "Противопоказания").

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина отмечено увеличение его системной концентрации у представителей монголоидной расы (см. раздел "Фармакокинетика"). Следует учитывать данный факт при применении комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг/сут. Препарат Зенон® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты. Применение препарата Зенон® в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная дозировка препарата Зенон® составляет 20 мг + 10 мг 1 раз/сут.

Пациенты с предрасположенностью к миопатии

Рекомендованная начальная суточная доза у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к миопатии, составляет 5 мг розувастатина. Препарат Зенон® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты.

Применение препарата Зенон® в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). При одновременном применении препарата Зенон® с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или, при необходимости, временного прекращения приема препарата Зенон®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Зенон®, оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зенон® (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Побочное действие

Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS), если применимо: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥ 0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении отдельных компонентов лекарственного препарата (эзетимиба или розувастатина), могут отмечаться и при терапии препаратом.

В клинических исследованиях продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг/сут применялся в качестве монотерапии у 2396 пациентов, в сочетании со статином у 11308 пациентов и в сочетании с фенофибратом у 185 пациентов.

Обычно нежелательные реакции были слабовыраженными и временными. Общая частота развития побочных эффектов при использовании эзетимиба и плацебо была одинаковой. Аналогичным образом частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных реакций при применении эзетимиба и плацебо была сопоставимой.

Нежелательные реакции наблюдаемые при терапии розувастатином, как правило, являются слабовыраженными и временными. Менее 4% пациентов, получавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, досрочно прекратили участие вследствие развития нежелательных реакций.

Системно-органный класс согласно MedDRA Частота Нежелательная реакция

Со стороны крови и лимфатической системы Редко Тромбоцитопения2

Частота неизвестна Тромбоцитопения2

Со стороны иммунной системы Редко Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2

Частота неизвестна Реакции гиперчувствительности (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)5

Со стороны эндокринной системы Часто Сахарный диабет1,2

Со стороны обмена веществ и питания Нечасто Снижение аппетита3

Психические нарушения Частота неизвестна Депрессия2’5

Со стороны нервной системы Часто Головная боль2 4, головокружение2

Нечасто Парестезия4

Очень редко Полиневропатия2, амнезия2

Частота неизвестна Периферическая невропатия2, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)2, головокружение5, парестезия5

Со стороны сосудов Нечасто Приливы3, артериальная гипертензия3

Со стороны дыхательной системы Нечасто Кашель3

Частота неизвестна Кашель2, одышка2,5

Со стороны ЖКТ Часто Запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3

Нечасто Диспепсия3; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3; тошнота3, сухость во рту4; гастрит4

Редко Панкреатит2

Частота неизвестна Диарея2, панкреатит5, запор5

Со стороны печени и желчевыводящих путей Редко Повышение активности «печеночных» трансаминаз2

Очень редко Желтуха2, гепатит2

Частота неизвестна Гепатит5, желчнокаменная болезнь5, холецистит5

Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто Кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4

Частота неизвестна Синдром Стивенса-Джонсона2, мультиформная эритема5, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (ОК.Е88)2

Со стороны костно-мышечной системы Часто Миалгия2,4

Нечасто Артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4

Редко Миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз 2, волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы

Очень редко Артралгия2

Частота неизвестна Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом2, миалгия5, миопатия/рабдомиолиз5

Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень редко Гематурия2

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Очень редко Гинекомастия2

Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение активности АЛТ и (или) АСТ4

Нечасто Повышение активности АЛТ и (или) АСТ3, повышение активности КФК в плазме крови3, повышение активности ГГТ3, отклонение от нормы показателей функциональных проб печени3

Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Астения2, утомляемость3

Нечасто Боль в груди3, боль3, астения4; периферический отек4

Частота неизвестна Отек2, астения5

1 Для розувастатина частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

2 Профиль нежелательных реакций, наблюдаемых при терапии розувастатином, основан на данных клинических исследований и обширном опыте пострегистрационного применения.

3 Монотерапия эзетимибом. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (n=2396), чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n=1159).

4 Эзетимиб, принимаемый в сочетании со статинами. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, принимавших эзетимиб в сочетании со статинами (n=11308), чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию статинами (n=9361).

5 Дополнительные нежелательные реакции на эзетимиб, указаны в отчете о пострегистрационном применении. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, истинная частота их развития неизвестна и не поддается оценке.

Как и в случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций носит, в основном, дозозависимый характер.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась преимущественно канальцевая протеинурия, выявляемая при помощи индикаторных полосок. Изменение содержания белка в моче от полного отсутствия или следов до показателя ++ и более отмечалось менее чем у 1% пациентов, получавших дозы 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, получавших дозу 40 мг. При применении дозы 20 мг отмечалось незначительное увеличение концентрации белка в моче (от полного отсутствия или следов до показателя +).

В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или разрешается спонтанно при продолжении терапии. Анализ данных клинических исследований и опыт пострегистрационного применения препарата до настоящего времени не выявил наличие причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, отмечались случаи развития гематурии, и, согласно данным клинических исследований, она развивалась редко.

Влияние на скелетные мышцы

Влияние на скелетные мышцы, например, развитие миалгии, миопатии (в т.ч. миозита) и в редких случаях рабдомиолиза отмечалось у пациентов, получавших розувастатин в любых дозах и особенно в дозах более 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности КФК, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным. При увеличении концентрации КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) прием препарата следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Влияние на функцию печени

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение концентрации трансаминаз, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным.

Зарегистрированная частота развития рабдомиолиза, серьезных почечных и печеночных нарушениях (включающих преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) была более высокой при дозировке 40 мг.

При применении некоторых статинов наблюдаются следующие нежелательные реакции:

нарушения сна, в т.ч. бессонница и кошмарные сновидения;

амнезия;

эректильная дисфункция;

депрессия;

редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел "Особые указания").

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

В контролируемых клинических исследованиях по оценке монотерапии частота клинически значимого повышения концентрации трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ и/или АСТ) не менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН при последовательных измерениях была аналогичной при применении эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%). В исследованиях комбинированной терапии частота указанного явления составляла 1.3% у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статином, и 0.4% у пациентов, получавших монотерапию статином. Такое повышение, как правило, носило бессимптомный характер, не сопровождалось холестазом и нормализовалось после прекращения терапии или при продолжении лечения (см. раздел "Особые указания").

В клинических исследованиях повышение активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН было зарегистрировано у 4 из 1674 пациентов (0.2%), получавших монотерапию эзетимибом, и у 1 из 786 пациентов (0.1%), получавших плацебо, а также у 1 из 917 пациентов (0.1%), получавших эзетимиб со статином, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), получавших монотерапию статином. Частота развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с приемом эзетимиба, не превышала таковую в соответствующей контрольной группе, получавшей плацебо или монотерапию статином (см. раздел "Особые указания").

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата;

беременность;

период грудного вскармливания;

пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции;

заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;

тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);

миопатия;

одновременное применение с циклоспорином;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 мг + 10 мг

наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:

почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин);

гипотиреоз;

миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

чрезмерное употребление алкоголя;

состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

одновременный прием фибратов;

пациенты монголоидной расы;

анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);

гипотиреоз;

возраст старше 70 лет;

состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;

пациенты монголоидной расы;

одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом;

миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

чрезмерное употребление алкоголя;

заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;

почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин);

почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение комбинации розувастатин + эзетимиб противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Женщины и девушки с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Клинические данные по применению эзетимиба при беременности отсутствуют. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что эзетимиб и розувастатин были обнаружены в молоке крыс. Данные о том, выделяется ли эзетимиб в грудное молоко, отсутствуют.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, принимая во внимание возможность развития нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии эзетимиба или розувастатина на фертильность человека отсутствуют.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени в активной фазе или устойчивом повышении сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушении функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени.

С осторожностью: заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелом нарушении функции почек (КК <30 мл/мин).

Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин).

С осторожностью: почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 70 лет.